高级孟德尔随机化方法就是能发高分文章！| 孟德尔随机化周报（4.17-4.23）
孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，4.17-4.23共发表54篇相关主题论文，其中共8篇医学1区，21篇医学2区文章，部分文章介绍如下。文章题目：系统性可药物化全基因组孟德尔随机化识别肌肉减少症的治疗靶点研究目的：对于肌肉减少症没有有效的药物治疗。我们的目标是通过整合各种公开可用的数据集来确定肌肉减少症的潜在治疗靶点。研究方法：对于肌肉减少症没有有效的药物治疗。我们的目标是通过整合各种公开可用的数据集来确定肌肉减少症的潜在治疗靶点。研究结果：MR分析在人体血液或骨骼肌组织中鉴定出17个可能与肌肉减少症相关的基因。其中6个（HP、HLA-HLA、MAP 3 K3、MFGE 8、COL 15 A1和AURKA）经Bayesian共定位进一步证实（PPH 4> 90%）。HP的上调[更高的ALM（β：0.012，95% CI：0.007-0.018，P = 1.2*10 -5 ）和更高的握力（OR：0.96，95%CI：0.94-0.98，P = 4.2*10 -5 ）]，MAP 3 K3 [较高ALM（β：0.24，95% CI：0.21-0.26，P = 1.8*10 -94 ），握力更高（OR：0.82，95%CI：0.75-0.90，P = 2.1* 10 -5 ），和更快的步行速度（β：0.03，95%CI：0.02-0.05，P = 8.5* 10 -6 ）]和MFGE 8 [较高的ALM（肌肉eQTL，β：0.09，95%CI：0.06-0.11，P = 6.1* 10 -13 ;血液pQTL，β：0.05，95%CI：0.03-0.07，P = 3.8* 10 -09 ）]，以及HLA-E2的下调[较低的ALM（β：-0.09，95%CI：-0.11至-0.08，P = 5.4* 10 -36 ）和较低的握力（OR：1.13，95%CI：1.07-1.20，P = 1.8 * 10 -5 ）]和COL15A1 [更高的ALM（肌肉eQTL，β：—0.07，95%CI：—0.10至—0.04，P = 3.4 * 10 -07 ；血液pQTL，β：—0.05，95%CI：—0.06至—0.03，P = 1.6 * 10 -07 ）]降低了肌肉减少症的风险。血液中的AURKA（beta：—0.16，95%CI：—0.22至—0.09，P = 2.1 * 10 -06 ）和骨骼肌（β：0.03，95%CI：0.02至0.05，P = 5.3 * 10 -05 ）组织显示与肌肉减少症风险成反比。Phe—MR表明，这六个潜在的肌肉减少症治疗靶点没有明显的不良反应。药物再利用分析支持补充锌和胶原酶溶组织梭菌可能分别通过激活HP和抑制COL15A1来治疗肌肉减少症。结论：我们的研究表明，MAP 3K3，MFGE 8，COL15A1，HP和HLA—B可能是治疗肌肉减少症的有希望的靶点，而补锌和溶组织梭菌胶原酶治疗肌肉减少症的有效性需要进一步验证。文章题目：阻塞性睡眠呼吸暂停与静脉血栓栓塞症的关系：双向双样本孟德尔随机化研究研究目的：背景尽管以前的观察性研究将阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与静脉血栓栓塞（VTE）联系起来，但这些发现仍存在争议。本研究旨在采用双向双样本孟德尔随机化（MR）分析在遗传水平上探讨OSA与VTE（包括肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT））之间的关联。研究方法：方法利用欧洲个体大规模全基因组关联研究（GWAS）的汇总数据，我们设计了一种双向双样本MR分析，以全面评估OSA和VTE之间的遗传关联。逆方差加权（IVW）被用作MR分析的主要方法。此外，使用MR Egger、加权中位数和MR多效性残差和和离群值（MR—EGO）进行补充分析。此外，还进行了一系列敏感性分析，以确保结果的有效性和稳健性。研究结果：结果初步和验证性MR分析表明，遗传预测的OSA对VTE（包括PE和DVT）的风险没有影响。同样，反向MR分析也没有发现VTE（包括PE和DVT）与OSA之间存在显著相关性的实质性支持。补充MR方法和敏感性分析提供了MR结果可靠性的额外确认。结论：我们的双向双样本MR分析没有发现支持OSA和VTE在任一方向上显著相关的遗传证据。文章题目：剖析焦虑、抑郁和精神分裂症的共同遗传景观研究目的：许多研究强调了精神障碍共病的遗传基础，特别是焦虑症、抑郁症和精神分裂症。然而，它们共有的遗传基因座还不清楚。我们的研究采用孟德尔随机化（MR）和共定位分析，以及多组学数据，以发现这些疾病的潜在遗传靶点，从而为治疗和药物开发策略提供信息。研究方法：我们利用连锁不平衡评分回归（LDSC）和孟德尔随机化（MR）分析来研究焦虑、抑郁和精神分裂症之间的遗传相关性。利用GTEx V8 eQTL和deCODE Genetics pQTL数据，我们进行了三步基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）和蛋白质-蛋白质相互作用分析。这有助于评估这些疾病的因果关系和共病位点，并确定所确定的位点是否与精神疾病共享巧合变异。此外，全表型关联研究、药物预测和分子对接验证了潜在的药物靶点。研究结果：我们发现了焦虑、抑郁和精神分裂症之间的遗传相关性，并且在对来自多个数据库的MR的荟萃分析下，这些疾病之间的因果关系得到了支持。基于此，三步SMR和共定位分析确定ITIH3和CCS与抑郁症的发生风险相关，而CTSS和DNPH 1与精神分裂症的发病相关。BTN3A1、PSMB 4和TIMP 4被鉴定为两种疾病的共病基因座。还列出了通过共定位分析不能确定的分子。药物预测和分子对接表明，一些药物和蛋白质具有良好的结合亲和力和可用的结构数据。结论：我们的研究表明焦虑、抑郁和精神分裂症之间存在遗传相关性和共同的风险位点。这些发现提供了深入了解其合并症的潜在机制，并有助于药物开发。文章题目：系统研究基因决定的血浆和尿液代谢产物以发现大肠癌的潜在干预靶点研究目的：我们的目的是确定与结直肠癌（CRC）风险相关的血浆和尿液代谢物，并阐明其在可改变的风险因素与CRC之间的关联中的介导作用。研究方法：代谢物数量性状位点来自两个已发表的代谢组学全基因组关联研究（GWAS），并提取了651种血浆代谢物和208种尿液代谢物的汇总数据。与CRC的遗传关联来自大规模GWAS荟萃分析（100，204例病例；154，587例对照）和FinnGen队列（4，957例病例；304，197例对照）。进行孟德尔随机化（MR）和共定位分析，以评估代谢产物在CRC中的因果作用。利用药物可药性评价来优先考虑潜在的治疗靶点。进行多变量MR和中介估计，以阐明代谢物对可改变的危险因素与CRC之间的关联的介导作用。结果： 该研究确定了CRC的30种血浆代谢物和4种尿代谢物。血浆鞘磷脂和尿乳糖与CRC风险呈正相关，可通过药物干预（即，α-寡核苷酸酶、Tilactase）进行调节。13种可改变的风险因素与9种代谢物相关，其中8种可改变的风险因素与CRC风险相关。这九种代谢物介导了可改变的风险因素（放线菌、BMI、腰臀比、空腹胰岛素、吸烟开始）对CRC的影响。结论：这项研究确定了与CRC相关的关键代谢物生物标志物，并阐明了它们在可改变的风险因素与CRC之间的关联中的介导作用。这些发现为CRC的病因学和潜在的治疗靶点以及可改变的环境因素与CRC的病因学途径提供了新的见解。
文章题目：阿尔茨海默病肠道微生物代谢产物和GPCRome之间多组学景观的系统表征研究目的：肠道微生物代谢物的数量和性质的变化与阿尔茨海默病（AD）有关，但感知和响应这些代谢物的宿主受体在很大程度上是未知的。研究方法：在这里，我们开发了一个系统生物学框架，该框架集成了机器学习和多组学，以确定肠道微生物代谢产物与非嗅觉G蛋白偶联受体（称为"GPCRome"）的分子关系。我们评估了连接408个人类GPCR和335个肠道微生物代谢物的109万个代谢物—蛋白质对。使用遗传学衍生的孟德尔随机化和人脑转录组学和蛋白质组学谱的综合分析。研究结果：我们鉴定了孤儿GPCR（即，GPR84）作为AD中的潜在药物靶点，并且三棘嘌呤在实验上激活GPR84。我们证明，苯乙胺和胍丁胺显着降低AD患者诱导的多能干细胞衍生的神经元中的tau过度磷酸化（p—tau181和p—tau205）。结论：这项研究展示了一个系统生物学框架，如果广泛应用，可以揭示AD和其他复杂疾病中人类肠道微生物群的GPCR靶标。文章题目：早发性特异性多基因风险评分优化了前列腺癌基于年龄的风险估计和分层：基于人群的队列研究研究目的：早发性前列腺癌（EOPC，≤ 55岁）是一种具有高遗传风险的独特临床类型，但大多数患者仍有大量机会被早期发现，预后不良。对前列腺癌（PCa）基于年龄的多基因风险评分（PRS）的精确理解对于个性化风险分层至关重要。研究方法：我们纳入了来自英国生物样本库的167，517名男性参与者[4882例病例，包括205例EOPC和4677例迟发性PCa（LOPC）]。一般PRS、EOPC PRS和LOPC-PRS来自年龄特异性全基因组关联研究。应用加权考克斯比例风险模型估计与PRS相关的PCa风险。使用时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线验证了PRS的辨别能力，另外4238名男性来自PLCO和TCGA。进行孟德尔随机化基础的全表型关联研究以发现EOPC连接表型。研究结果：与LOPC（HR = 1.95，95% CI 1.89 -2.01; I 2 = 79%）相比，通过已确定的风险变量计算的269-PRS与EOPC风险的相关性更强[风险比（HR）= 2.35，95%置信区间（CI）1.99 - 2.78]。EOPC-PRS与EOPC风险显著相关（HR = 4.70，95% CI 3.98-5.54），但与LOPC无关（HR = 0.98，95% CI 0.96-1.01），而LOPC-PRS对EOPC和LOPC的风险估计相似（I 2 = 0%）。特别是，EOPC-PRS表现出最佳的EOPC的判别能力（ROC下的面积= 0.613）。在ProAP平台（基于前列腺癌的PheWAS; https://mulongdu.shinyapps.io/proap）中沉积的PCa表型因子中，EOPC优先与PCa家族史相关，而LOPC倾向于环境和生活方式暴露。结论：本研究全面描述了EOPC独特的遗传和表型结构。EOPC-PRS可以优化PCa在年轻男性尤其是无家族史人群中的危险度估计，从而为精确的人群分层提供指导。文章题目：主动脉狭窄与肾功能的双向孟德尔随机化分析研究目的：大型观察性研究已经证明肾功能与主动脉瓣狭窄（AS）风险之间存在明显的负相关性。这是否代表因果关系、反向因果关系或相关关系仍不清楚。我们使用双向2样本孟德尔随机化方法对此进行了研究。研究方法：我们从全基因组关联研究荟萃分析中收集了慢性肾脏病（CKD）和AS主要分析的汇总统计量，分别包括480 698和653 867名参与者。我们进一步收集了多达1004040例参与者的全基因组关联研究汇总统计数据，用于敏感性分析，包括来自肌酐的估计肾小球滤过率（eGFR）、来自胱抑素C的eGFR和血清尿素氮。负方差加权是主要分析方法，加权中位数、加权模式、孟德尔随机化-Egger和孟德尔随机化-多效残差和和离群值作为敏感性分析。研究结果：我们没有发现遗传学预测的CKD易感性作为暴露与AS作为结局之间存在因果关系的证据（比值比[OR]，CKD遗传易感性的对数比值每增加一个单位0.94 [95%CI，0.85-1.04]，P= 0.001）。26)也没有AS易感性作为暴露和CKD作为结局的强有力证据（OR，AS遗传易感性的对数比值每增加1. 04 [95% CI，0. 97 - 1. 12]，P= 0. 30）。敏感性分析总体上是中性的，使用肌酐得出的eGFR、胱抑素C得出的eGFR和血清尿素氮进行的分析也是中性的。所有阳性对照均表现出强烈的显著相关性。结论：本研究没有发现遗传预测的肾损害对AS风险有实质性影响的证据。这对试图确定CKD和AS的预防和治疗目标的研究工作具有重要意义。文章题目：风湿性关节炎与特发性肺纤维化：一项双向孟德尔随机化研究研究目的：肺损伤的常见间质性肺炎（UIP）模式是特发性肺纤维化（IPF）的关键特征，在高达40%的类风湿关节炎（RA）相关间质性肺病（RA-ILD）患者中也观察到。RA-UIP表型可能是由于RA与UIP之间存在因果关系或反之亦然，或者是由于共同的人口统计学、遗传或环境风险因素导致的RA和IPF的简单共同发生。研究方法：肺损伤的常见间质性肺炎（UIP）模式是特发性肺纤维化（IPF）的关键特征，在高达40%的类风湿关节炎（RA）相关间质性肺病（RA-ILD）患者中也观察到。RA-UIP表型可能是由于RA与UIP之间存在因果关系或反之亦然，或者是由于共同的人口统计学、遗传或环境风险因素导致的RA和IPF的简单共同发生。研究结果：IPF对血清阳性RA显示出显著的因果效应，发展IPF增加血清阳性RA的风险（OR=1.06，95%CI：1.04至1.08，p<0.001），这在所有模型下都是稳健的。对于另一方向的MR，血清阳性RA对IPF显示出显著的保护作用（OR=0.93; 95% CI：0.87至0.99; p=0.032），但当应用敏感性分析时，该作用不显著。这可能是由于将RA患者从IPF GWAS病例中排除导致的偏倚，或者可能是因为我们的遗传工具没有完全捕获复杂人类白细胞抗原区域（最强的RA遗传风险因素）的影响。结论：我们的研究结果支持这一假设，即RA-UIP可能是由于UIP和RA之间的因果关系，而不是由于IPF的RA患者的巧合发生。IPF对血清阳性RA的显著因果作用表明，参与UIP发展的病理机制可能促进RA，这可能有助于为未来RA患者ILD筛查指南提供信息。
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