文章来源：中华糖尿病杂志, 2021,13(6) : 649-652
作者：金雨 王维敏
单位：南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科
摘要
糖尿病微血管病变是糖尿病常见的特异性并发症，可累及肾脏、神经、视网膜、心肌等全身多个组织器官。胰激肽原酶作为一种经典的微循环改善剂，可以用于治疗多种糖尿病微血管并发症，其中的机制可能涉及保护内皮细胞、影响微血管生成和通透性以及减少组织纤维化、氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等。在控制血糖的同时，改善微循环对于预防、延缓、治疗糖尿病各种微血管并发症具有十分重要的意义。
近年来糖尿病的发病率逐年攀升，据统计，目前全球有3.82亿糖尿病患者，预计到2035年将达到5.92亿［1］。随着糖尿病发病率的增加，糖尿病微血管并发症的发生率也不断增加。糖尿病微血管病变是糖尿病常见的特异性并发症，以微血管的异常生长和渗漏为特征，导致局部水肿和组织功能损害。其发病机制尚未完全阐明，可能与血管再生失调、氧化和高渗应激以及糖基化终末产物和炎症通路的激活等有关［2］。糖尿病微血管病变可累及全身多个组织器官，如肾脏、神经、视网膜以及心肌等，严重影响患者生活质量、增加经济负担［3］。
胰激肽原酶是一种丝氨酸蛋白酶，又称胰激肽释放酶或血管舒缓素，作为激肽系统中的关键酶存在于血清和组织中［4］，可以将激肽原降解为缓激肽和胰激肽，从而发挥扩张小血管和毛细血管、改善血管通透性及血流量等生理作用。胰激肽原酶还能通过缓激肽和组胺多肽对血栓烷产生负反馈，促使血管内皮细胞产生前列环素，从而抑制血小板聚集以防止凝血。此外，它还可以激活纤溶酶原转变为纤溶酶，提高纤溶活性，降低血浆中纤维蛋白水平，防止血栓形成［5］。多项研究结果显示胰激肽原酶可以治疗多种糖尿病微血管并发症，我们就胰激肽原酶在糖尿病微血管并发症中的治疗进展进行介绍。
一、糖尿病肾病
糖尿病肾病是一种由糖尿病引起的尿蛋白持续升高、肾小球滤过率降低的疾病，病变可累及全肾（包括肾小球、肾小管、肾间质等），通常见于病程超过10年的1型糖尿病患者，而2型糖尿病患者在诊断时即可伴有糖尿病肾病［3］。在美国等发达国家中，糖尿病肾病是终末期肾病的主要原因，约占终末期肾病的30%~50%［6］。糖尿病肾病微循环障碍的主要表现是肾小球基底膜增厚、肾小球系膜区细胞外基质沉积，最终导致肾小球硬化，伴或不伴肾小管间质纤维化。
Zhu等［7］在对糖尿病肾病大鼠使用胰激肽原酶4周后，发现胰激肽原酶不仅可以通过降低糖尿病肾病大鼠的尿比重、尿蛋白含量和血糖浓度来延缓糖尿病肾病的进展，还可以通过抑制转化生长因子-β的表达来缓解糖尿病肾病大鼠的肾纤维化。Liu等［8］分别对1型糖尿病和2型糖尿病小鼠进行胰激肽原酶治疗16周，发现胰激肽原酶对小鼠的体重、血糖和血压没有影响，但是显著降低了小鼠的尿蛋白水平，提示外源性胰激肽原酶对糖尿病小鼠肾脏具有保护作用；病理分析显示，胰激肽原酶可以有效减少糖尿病小鼠肾小球基底膜的厚度，并且阻止足突细胞、内皮细胞以及足细胞的丢失；另外，他们还发现，胰激肽原酶治疗后的小鼠肾纤维化、炎症因子和氧化应激均有所减少，激肽原、组织胰激肽原酶以及缓激肽受体B1和B2的表达均增加，说明外源性胰激肽原酶通过激活激肽系统改善小鼠的糖尿病肾病。
Yan等［9］通过Meta分析发现，将糖尿病肾病患者分为对照组及实验组，对照组在常规治疗的基础上加用缬沙坦，实验组在常规治疗基础上加用胰激肽原酶，结果显示胰激肽原酶在降低糖尿病肾病患者的糖化血红蛋白中起一定作用。在一项横断面研究中，Härma等［10］测量了295例1型糖尿病患者在糖尿病肾病不同阶段的血浆激肽原酶活性，并在4 400例1型糖尿病患者中测试了血浆激肽系统和肾功能之间的遗传关联，结果发现，血浆激肽原酶的活性以及增加血浆激肽原酶表达的相关基因均与肾小球滤过率升高有关，验证了血浆胰激肽原酶对糖尿病肾病的保护作用。
二、糖尿病周围神经病变
糖尿病周围神经病变是糖尿病常见的慢性微血管并发症之一，增加糖尿病患者发生足溃疡和截肢的风险［11］。美国大型流行病学调查结果显示，随着糖尿病病程的增加，糖尿病周围神经病变的发病率可达50%以上［12］。微循环障碍是糖尿病周围神经病变发生的重要病理生理基础之一，血糖控制不佳可导致微血管基底膜增厚、内皮细胞肿胀增生和血管通透性增加等血管结构改变，同时伴有血管舒张功能障碍和血液流变学异常［5］。
Jin等［13］将104例2型糖尿病周围神经病变患者随机分为三组，其中一组为对照组，进行标准化血糖控制治疗，另外两组为治疗组，在标准化血糖控制治疗的基础上分别加用胰激肽原酶和前列腺素E1，比较治疗前后密歇根神经病变筛查表评分以及神经传导速度。结果显示，两个治疗组的密歇根神经病变评分较对照组显著下降，腓总神经和尺神经的运动神经传导速度以及腓肠神经的感觉神经传导速度均较对照组显著提高，而两个治疗组间上述指标的差异无统计学意义，表明胰激肽原酶治疗2型糖尿病患者糖尿病周围神经病变的疗效与前列腺素E1相似。然而胰激肽原酶的治疗费用仅为前列腺素E1的1/5，可见胰激肽原酶可以经济有效地治疗糖尿病周围神经病变。
胰激肽原酶通过作用于激肽原产生缓激肽，缓激肽再与B1和B2两种受体结合从而发挥其生理作用。Kakoki等［14］发现缓激肽受体B1和B2的缺乏可导致糖尿病小鼠的神经传导速度下降和热感觉减退。杨盼盼等［15］通过给1型糖尿病小鼠腹腔注射胰激肽原酶8周后，发现治疗组小鼠脊髓背根神经节的异常超微结构较对照组得到显著改善，且脊髓背根神经节中的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的表达水平明显下降，提示胰激肽原酶治疗糖尿病周围神经病变的机制可能与脊髓背根神经节中葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 mRNA水平上调有关。
三、糖尿病视网膜病变
糖尿病视网膜病变是糖尿病患者发生的一种高度特异性的视网膜血管并发症，其患病率与糖尿病病程和血糖控制水平密切相关，是导致成人非创伤性失明的最常见原因［16］。糖尿病视网膜病变微循环障碍的主要特征为周细胞丢失、视神经视网膜异常和血管新生。
Kato等［17］发现在糖尿病大鼠模型中，胰激肽原酶可以通过抑制视网膜血管通透性和增加血管内皮生长因子来改善糖尿病视网膜病变。Cheng等［18］建立了自发性2型糖尿病小鼠模型和高脂饮食-链脲佐菌素诱导的2型糖尿病小鼠模型，并分别进行腹腔内注射外源性胰激肽原酶治疗12周，发现在两种2型糖尿病小鼠模型中，胰激肽原酶不仅可以改善视网膜的病理结构、增加视网膜的厚度、减少视网膜毛细血管形成和血管渗漏，而且可以减少视网膜的氧化应激、炎症反应和细胞凋亡；另外，两组小鼠模型的血清缓激肽水平升高、视网膜B1和B2受体表达均增加。因此，研究者认为胰激肽原酶可以通过激活B1和B2受体，抑制氧化应激、炎症反应和细胞凋亡，对糖尿病视网膜病变产生保护作用。
黄斑是视网膜的一个重要区域，糖尿病性黄斑水肿是由糖尿病引起的黄斑中心凹部位视网膜增厚或硬性渗出沉积所致，是导致糖尿病患者视力损害的常见原因。日本的一项临床研究显示，口服胰激肽原酶治疗3个月后，糖尿病性黄斑病变患者的视力提高，脉络膜血流水平增加［19］。研究者将患者随机分为治疗组和对照组，所有患者均接受激光及玻璃体腔内注射曲安奈德治疗，治疗组在局部治疗后口服胰激肽原酶至少6个月，在基线以及治疗开始后1、3和6个月测量脉络膜视网膜血流水平和最佳校正视力，结果显示口服胰激肽原酶可以显著提高糖尿病黄斑病变患者的脉络膜血流量、改善其最佳矫正视力，胰激肽原酶联合曲安奈德局部治疗可以显著提高对糖尿病黄斑病变的疗效。
四、糖尿病心肌病
糖尿病心肌病是指糖尿病患者发生心肌细胞丢失和心肌纤维化等异常改变，需排除冠心病、先天性心脏病、瓣膜病、高血压等疾病引起的心肌疾病［20, 21］。在糖尿病心肌病患者中，累积死亡率和心力衰竭的发生率分别达18%和22%［22］。
Tschöpe等［23］和Savvatis等［24］认为胰激肽原酶-激肽系统可以通过改善心脏功能、纠正钙调控、减少心脏外基质的胶原沉积和心脏炎症来延缓糖尿病性心肌病的发展，并且这些对糖尿病心肌有益的作用均由缓解肽受体B2受体介导；而B1受体具有促炎特性，能够通过增加细胞因子和刺激免疫细胞迁移促进糖尿病心肌病的进展。另外Savvatis等［24］还指出B2受体在血管生成和循环内皮祖细胞招募中起到重要作用。为了探讨外源性胰激肽原酶在糖尿病性心肌病中的保护作用及其机制，Wu等［25］给予1型糖尿病大鼠外源性胰激肽原酶治疗12周，发现胰激肽原酶可以通过减轻纤维化、炎症和氧化应激，促进一氧化氮的产生以及恢复钙通道的功能对糖尿病大鼠的心肌产生保护作用。Du等［26］通过筛选组织胰激肽原酶基因表达谱，发现胰激肽原酶相关肽酶8在糖尿病小鼠心肌中高度表达，另外在糖尿病大鼠心肌纤维化的过程中，胰激肽原酶相关肽酶8的上调可以促进内皮到间充质转化的过程，而胰激肽原酶相关肽酶8的缺乏可以减轻糖尿病性心肌纤维化，挽救糖尿病小鼠的心功能受损。
五、糖尿病勃起功能障碍
勃起功能障碍是男性糖尿病患者常见的并发症，可见于35%~90%的男性糖尿病患者［27］，其发生与高血糖导致神经及血管内皮功能障碍有关。李富东等［28］纳入了93例伴勃起功能障碍的2型糖尿病患者，随机分为对照组和试验组，对照组单独使用西地那非治疗，试验组使用胰激肽原酶联合西地那非治疗，用药4周及8周后，发现试验组的国际勃起功能指数、阴茎血流动力学参数及性交满意度均较对照组有显著改善，说明胰激肽原酶联合西地那非较西地那非单药治疗对改善勃起功能障碍的临床疗效更佳。
一氧化氮的产生是正常勃起的关键过程，而糖尿病引起的内皮功能障碍会抑制一氧化氮的产生。胰激肽原酶可将激肽原降解为缓解肽，而缓解肽可以刺激一氧化氮的产生和释放［29］，从而可能有助于改善糖尿病勃起功能障碍。为了验证这一猜想，Chen等［30］对2型糖尿病雄性大鼠进行4周的胰激肽原酶腹腔注射，结果发现胰激肽原酶可以增加糖尿病大鼠海绵体的内皮细胞和平滑肌含量。此外，研究还证实在糖尿病勃起功能障碍的大鼠中，海绵体内皮一氧化氮合成酶水平下降，而经过胰激肽原酶治疗后，这一指标显著上升，猜测胰激肽原酶可以增加一氧化氮的产生和释放，从而改善糖尿病大鼠的勃起功能。
综上所述，胰激肽原酶通过保护内皮细胞、影响血管生成和通透性以及减少氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等机制，对糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变和糖尿病心肌病等糖尿病微血管并发症具有一定的治疗作用。未来尚需大规模的前瞻性研究，为胰激肽原酶治疗糖尿病微血管并发症的疗效及其机制提供更多的循证医学证据。
参考文献略
作者投稿及专家审稿请登录中华糖尿病杂志官方网站：zhtnbzz.yiigle.com
联系客服
