新型降糖药钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在降糖之外的贡献

李启富

中华内分泌代谢杂志, 2016,32(03): 261-264

我国2型糖尿病患病率迅速升高。从1980年的<1%、1994年的2.5%、2000年～2001年的5.5%增长至2007年～2008年的9.7%^[1,2,3,4]。最新的2010年中国慢病监测暨糖尿病专题调查显示，我国成人糖尿病患病率为11.6%(约1.139亿例)，糖尿病前期患病率为50.1%(约4.934亿例)^[5]。

糖尿病可导致一系列严重并发症，包括心血管、眼、肾脏、神经、牙齿病变以及感染，在高收入国家是引起心血管疾病、失明、肾衰以及下肢截肢的首要原因。尤其是心血管疾病，目前研究表明，2型糖尿病患者发生心血管事件的高危因素除了高血糖本身以外，还包括体重超重或肥胖、高血压、高血脂等2型糖尿病常见的伴发疾病^[6,7]。因此维持血糖、血压以及胆固醇达到或接近正常水平有助于预防或延迟糖尿病并发症^[6]。尽管当前有多种治疗手段，很多2型糖尿病患者仍不能达到或维持血糖控制目标。数据表明，2型糖尿病中仅半数患者达到血糖目标^[8,9]；而对于达到建议HbA_1C目标的人群，每年约5%～10%的患者无法继续维持达标水平^[10,11]。尽管已经存在多种类型的降糖药物，仍然不能满足当前的需要。因此，新药不断研发，试图满足2型糖尿病的多种需求^[12]。

在这种情况下，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose transporter-2 inhibitors, SGLT-2i)应运而生，因其作用机制独特，在降低血糖的同时不会引起低血糖或体重增加等不良反应。高选择性SGLT-2i代表了2型糖尿病治疗选择中的最新进展，与当前其他口服治疗相比，其减重与降压效应以及低血糖的低发生率均成为优势^[13]，而且还能降低心血管终点的相关风险^[14,15]。本文将重点描述SGLT-2i在降糖之外的贡献。

一、SGLT-2i分子生物学作用及其机制

生理条件下，葡萄糖经肾小球滤过进入肾小管，90%通过钠-葡萄糖共转运蛋白2被重吸收，10%通过钠-葡萄糖共转运蛋白1被重吸收，因此，肾脏对葡萄糖的重吸收与钠-葡萄糖共转运蛋白2密切相关。而2型糖尿病患者肾葡萄糖重吸收功能增强，即使已存在高血糖，肾脏仍在重吸收葡萄糖，从而使血糖水平进一步升高。选择性阻断钠-葡萄糖共转运蛋白2可减少肾小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖排泄，进而降低血糖水平^[16]。与胰岛素促泌剂或胰岛素增敏剂不同，SGLT-2i的降血糖作用不依赖胰岛素分泌，不受胰腺β细胞功能的影响，即使β细胞功能随着时间而恶化，这类药物仍持续有效。与此同时，SGLT-2i仅降低肾糖阈而并不完全阻断肾糖重吸收，因此发生低血糖的概率较小。此外这类药物的排糖利尿效应还能够转化为卡路里减少导致体重减轻以及轻度降压作用^[17]。

二、SGLT-2i降糖优势

SGLT-2i主要靶向肾脏葡萄糖重吸收，不仅能显著降低血糖，而且诱发低血糖的概率很低，其降糖优势在众多研究中得到证实。List等^[18]纳入389例2型糖尿病初诊患者，给予达格列净治疗12周。结果显示，达格列净各个剂量组的HbA_1C均较基线值显著下降(与安慰剂相比的下降值：达格列净5 mg/d为－0.54%，10 mg/d为－0.67%，均P<0.01)。亚洲初诊2型糖尿病患者接受达格列净10 mg单药治疗后HbA_1C降低1.11%，基线HbA_1C>9%的患者，HbA_1C降幅可达1.78%^[19]。

Stenl?f等^[20]在17个国家开展的随机临床研究显示，与安慰剂相比，卡格列净单药治疗也能显著降低2型糖尿病患者的HbA_1C和空腹血糖(均P<0.01)。而卡格列净与其他降糖药物联合治疗的III期临床研究显示，相较于基线水平，联合卡格列净使HbA_1C和空腹血糖显著下降^[21]。关于恩格列净单药和联合治疗的临床研究也得出相似的结果，无论是单用还是与其他降糖药物联用，恩格列净均能很好地降低2型糖尿病患者的血糖水平^[22,23]。

SGLT-2i类药物在降糖安全性方面也有很大优势，研究显示，达格列净单药治疗的低血糖事件发生率为0%～3%^[19]，与其他降糖药物联用的低血糖事件发生率也只有3%，与安慰剂相当^[24]。关于卡格列净和恩格列净的研究结论类似，单用或与其他药物联用的低血糖事件发生率均很低^{[20,22,25,26]}。

三、SGLT-2i在降糖以外的获益

1．减轻体重：

达格列净单药治疗减重效果明显，与二甲双胍的头对头比较研究显示，达格列净组患者体重减轻幅度更大(5 mg组－2.61 kg对二甲双胍组－1.29 kg；10 mg组－2.73 kg对二甲双胍组－1.36 kg，P<0.01)^[27]。在针对亚洲人群(绝大多数患者来自中国大陆和台湾地区，少数来自韩国和印度)的研究中，体重减轻≥3%的患者比例在达格列净5 mg组为42.4%，10 mg组为46.0%，安慰剂组为15.1%；体重减轻≥5%的患者比例分别为20.8%、29.6%和5.6%^[19]。在该研究中，达格列净10 mg治疗24周，患者体重可降低2.55 kg。达格列净联合治疗同样有减重效果，还能抵消降糖药物相关的体重增加。在大剂量胰岛素治疗下血糖水平无法充分控制的患者中，48周时，胰岛素联合安慰剂组体重较基线时增加0.82 kg，5 mg达格列净联合胰岛素组减少了0.99 kg(P<0.01)，10 mg达格列净联合胰岛素组则减少1.60 kg(P<0.01)；104周时，胰岛素联合安慰剂组体重较基线增加了1.83 kg，5 mg达格列净联合胰岛素组则减少了1.03 kg(P<0.01)，10 mg达格列净联合胰岛素组减少1.50 kg(P<0.01)^[28]。

另一种SGLT-2i卡格列净在单药和与其他降糖药联合治疗时也有降低体重的作用。卡格列净100 mg和300 mg剂量单药治疗26周时，患者体重与安慰剂相比较基线显著减轻(100 mg组－2.5 kg，300 mg组－3.4 kg，安慰剂组－0.5 kg；均P<0.01)^[20]。对于二甲双胍未能充分控制血糖的患者，二甲双胍联合卡格列净治疗52周时在减重方面优于联合格列美脲组(100 mg组－3.7 kg，300 mg组－4.0 kg，格列美脲组0.7 kg)^[25]。恩格列净的减重效果也得到III期临床试验的证实。一项随机安慰剂对照研究显示，恩格列净(10 mg、25 mg)单药治疗24周后体重较安慰剂组明显下降(－1.93 kg对－2.15 kg，P<0.01)，而西格列汀(100 mg)组则显著增加(0.52 kg，P<0.05)^[22]。在吡格列酮和二甲双胍双药联用的基础上加入恩格列净(10 mg、25 mg)，24周时减重效果更明显(－1.95 kg和－1.81 kg，P<0.01)^[29]。

SGLT-2i减少肾小管葡萄糖重吸收，促进2型糖尿病患者排出过多的葡萄糖，每日能量摄入可减少200～300 kcal，这可能有助于解释体重减轻的原因^[30]。2型糖尿病患者体重减轻可改善心血管危险因素，包括高血糖、高血压以及炎症标志物，因此体重减轻的获益对心血管疾病和胰岛素抵抗具有明显的意义^[31]。

2．降低血压：

List等^[18]的研究中达格列净单药治疗12周时血压显著下降，收缩压较基线变化为：达格列净5 mg组－2.9 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，10 mg组－6.4 mmHg，安慰剂组＋2.4 mmHg，二甲双胍组－0.4 mmHg(达格列净与安慰剂相比P＝0.04和P＝0.001)；各组舒张压的变化分别为－0.3、－2.6、0.3和－0.6 mmHg(达格列净与安慰剂相比P＝0.66和P＝0.07)。2015年11月24日在线发表于Lancet Diabetes Endocrinology杂志的一项随机双盲研究证实即使在已使用降压的基础上加用达格列净血压仍能显著下降^[32]。该研究的受试者均合并糖尿病和高血压，在接受常规降压降糖治疗血糖(HbA_1C为7.0%～10.5%)和血压不达标(140～165/85～105 mmHg)的基础上加用达格列净或安慰剂。结果显示，达格列净组患者的血压明显下降，坐位收缩压较安慰剂组降低4.28 mmHg(P<0.01)。

卡格列净的3期研究也显示，卡格列净100 mg与300 mg组与格列美脲相比收缩压下降更明显(与格列美脲相比分别为－3.48和－4.76 mmHg)^[25]。此外，恩格列净单用和与其他药物联用的降压获益也获得临床研究证据的支持。Roden等^[22]进行的随机对照研究显示，恩格列净单药治疗相对于安慰剂能显著降低收缩压水平(10 mg组－2.6 mmHg，25 mg组－3.4 mmHg)。恩格列净与其他降糖药联用时，同样能发挥降压作用。Kovacs等^[23]的研究就证实，在二甲双胍的基础上加用恩格列净收缩压明显下降(10 mg组－4.5 mmHg，25 mg组－5.2 mmHg)。

SGLT-2i降低血压的效应某种程度上与渗透性利尿相关，类似于利尿剂降压作用。Weber等^[32]的研究中，接受β受体阻滞剂或钙通道拮抗剂治疗的患者血压降幅较大(分别为5.76和5.13 mmHg)，而接受噻嗪类利尿剂治疗的患者血压降幅较小(2.38 mmHg)也印证了这个问题。Bailey等在2011年报告指出，达格列净治疗后初始期的尿量增加可达450 ml/d^[33]。另外，体重减轻和钠离子排泄也可能有助于血压下降^[33,34]。但是其确切的降压机制还有待进一步研究证实。

3．心血管获益：

关于SGLT-2i类药物能否带来心血管获益，Dziuba等^[14]曾采用模拟方法评估接受二甲双胍、磺脲类或噻唑烷二酮类单药治疗血糖控制不佳(HbA_1C为7%～10%)的2型糖尿病患者加用达格列净后心血管终点事件的发生情况。结果表明，加用达格列净后，患者的心肌梗死、卒中、心血管死亡和全因死亡的发生率分别相对下降13.8%、9.1%、9.6%和5.0%。该研究基于模拟方法提出，在现有降糖药物治疗的基础上，加用达格列净可以进一步降低2型糖尿病患者的心血管并发症风险。

刚刚发表在新英格兰杂志上的EMPA-REG OUTCOME试验是第一项证实SGLT-2i类药物可以降低临床心血管终点事件发生率的随机双盲安慰剂对照临床研究，被视为具有里程碑意义^[15]。该研究从42个国家590个中心选取7 028例合并心血管疾病的2型糖尿病患者，随机分配至联合恩格列净(10 mg、25 mg)或安慰剂治疗组，中位观察3.1年(中位治疗时间为2.6年)后发现，恩格列净组患者的心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中的复合终点发生率明显低于安慰剂组(10.5%对12.1%，P<0.01)，而且相对于安慰剂组，其心血管死亡(HR＝0.62，95%CI 0.49～0.77，P<0.01)、全因死亡(HR＝0.68；95%CI 0.57～0.82，P<0.01)及心衰住院的风险(HR＝0.65；95%CI 0.50～0.85，P＝0.002)均显著降低。SGLT-2i类药物心血管获益的机制可能涉及多种因素，除了其对血糖、体重、血压、内脏脂肪的作用外，动脉硬度、心脏功能、心脏需氧量及心肾功能的变化、以及蛋白尿和尿酸的减少也可能参与其中，但确切的机制还有待于进一步研究。

4．其他获益：

SGLT-2i的作用不受β细胞功能和胰岛素抵抗影响。药品说明书处方信息提示，在胰岛素基础上开始达格列净治疗时，应减少胰岛素剂量或已知能够促进胰岛素分泌的药物剂量。达格列净联合胰岛素的研究显示，48周时胰岛素联合安慰剂组平均每日胰岛素剂量较基线的变化值为10.5 U，5 mg达格列净联合胰岛素组为0.3 U(P<0.01)，10 mg达格列净联合胰岛素组为－0.7 U(P<0.01)；104周时分别为18.3 U、1.6 U(P<0.01)和－0.8 U(P<0.01)^[28]。就平均每日胰岛素剂量与基线相比用量减少≥10%的患者比例而言，48周时胰岛素联合安慰剂组为10.5%，5/10 mg达格列净联合胰岛素组为17.5%(P＝0.0419)，10 mg达格列净联合胰岛素组为18.6%(P＝0.024 3)；104周时分别为7%、13.3%(P＝0.036 1)和17.0%(P＝0.002 2)。总体来说，104周时，达格列净10 mg组与安慰剂组相比每日节约胰岛素剂量大约19 U。

四、总结

SGLT-2i不但降糖疗效确切，而且其减重和降压等额外获益也被证实，尤其是其降低心血管事件发生率也于最近首次得到EMPA-REG OUTCOME试验证据的支持。目前对于2型糖尿病患者的管理也不再是单纯控制血糖，而是同时控制血压、血脂、体重等综合指标，以减少糖尿病患者远期并发症，尤其是心血管并发症。SGLT-2i恰能满足患者多方面的需求，因此必然成为糖尿病患者的最新武器。