慢阻肺急性加重，激素应该用到 5 天、7 天，还是 14 天？

慢性阻塞性肺病（COPD）分为稳定期与急性加重期，慢阻肺急性加重期（AECOPD）的特征是患者呼吸系统症状急性恶化，超出了日常的变异，且需要改变药物治疗方案。

AECOPD 的治疗目标是尽量降低本次急性加重的不良影响，预防未来急性加重的发生。先复习一个病例：

男性 78 岁，因反复咳嗽气喘十余年，加重 1 月入院。

患者原有 COPD 史，平时未长期规范使用吸入装置。一月前咳嗽气喘又发，在社区诊所及外院急诊予头孢类、地塞米松、氢化可的松、甲强龙等输液治疗十余天无好转，遂收入我科。

入院后查胸部 CT 如下（图 1）：

胸部 CT 示两肺广泛渗出伴小空洞，支气管管壁增厚。

入院后查痰培养：烟曲霉（+）。

气管镜吸出大量痰液，肺泡灌洗液 NGS 烟曲霉序列数 ＞ 1 万。

诊断为：COPD 合并侵袭性肺曲霉菌病、I 型呼吸衰竭。

回顾患者住院前用药，先后使用了地塞米松、氢化可的松、甲强龙等激素，近 1 月强的松等效剂量累积达 480 mg 左右。患者为何会合并侵袭性曲霉感染，治疗用药方面有何经验教训？

分析

AECOPD 的管理要点主要有 5 条 ^[1]（表 1）：

表 1 AECOPD 的管理要点（GOLD 2024）^[1]

简单来说，AECOPD 的管理主要有 5 条：短效支扩剂 + 全身性激素 + 抗生素，不推荐茶碱类与呼吸支持。

目前部分基层临床 AECOPD 用药方面存在一种倾向：轻吸入支扩剂而重全身性激素：

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轻支扩剂雾化吸入

会诊有遇到 AECOPD 上了抗生素 + 全身性激素治疗后但胸闷气喘无好转，主要原因是忽视了一线用药：SABA ± SAMA 雾化吸入。

支气管舒张剂是 AECOPD 的一线基础治疗，用于改善临床症状和肺功能。推荐优先选择单用 SABA 或联合 SAMA 吸入治疗。住院患者首选雾化吸入给药 ^[2]。

茶碱类我国应用较为普遍，但国内外指南 ^[1][2]已经不推荐作为一线治疗，主要原因是 SABA 作用更强大且安全性更高。

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重全身性激素

AECOPD 初始治疗后胸闷气喘未明显缓解，此情况在临床上较为常见，部分可能采取激素加量，如甲强龙 40 mg qd 加量到 q12 h 或 q8 h。

激素给药途径可分为雾化吸入及全身给药两种，全身性用药包括包括口服及静脉给药。吸入激素（ICS）可部分或全部替代全身性激素，本文不对 ICS 进行深入探讨。

在中重度 AECOPD 患者中，使用全身性激素可改善 FEV1、氧合和缩短康复及住院时间。

全身性激素的总体原则是小剂量、短疗程。

国内 21 年指南与 GOLD 2024 均推荐剂量为甲泼尼龙（或等效剂量）40 mg/d，治疗 5 d，静脉应用与口服疗效相当。长时间使用全身糖皮质激素可导致患者罹患肺炎及死亡的风险增加。

当然，在实际临床工作中不能教条主义，激素的治疗剂量并不可完全按照指南推荐的剂量，起始剂量和疗程都需结合患者的实际情况，原则是既能保证临床有效性又能最大限度降低不良反应。

短疗程全身性激素效果如何？

2013 年 JAMA 的 REDUCE 研究比较短期与常规全身激素治疗慢阻肺急性加重患者的疗效，结果发现短期 5 天与常规的 14 天全身激素治疗在预防再次加重方面具效果等同，两组在复发时间方面差异无统计学意义，但 5 天疗程明显减少了激素暴露 ^[3]。

大剂量长疗程使用激素有何后果？

长时间大剂量使用糖皮质激素可导致患者罹患肺炎及死亡的风险增加。

Sivapalan 等的研究纳入了 10152 例门诊治疗的 AECOPD，结果发现短疗程（定义为口服泼尼松龙总剂量 ≤ 250 mg）较长疗程（口服泼尼松龙总剂量 ＞ 250 mg）的 1 年肺炎住院率与全因死亡率更低 ^[4]。

Patel 等对美国住院数据库进行分析，发现 COPD 合并侵袭性曲霉菌病（IA）的患者 85% 接受过高剂量激素治疗（定义为：强的松/强的松龙 ≥ 20 mg/d，甲泼尼龙 ≥ 16 mg/d，氢化可的松 ≥ 80 mg/d，地塞米松 ≥ 2 mg/d），且绝大多数患者激素疗程 ≥ 14 天，而未合并 IA 的 COPD 患者仅 66% 接受过激素治疗，提示高剂量与长期使用激素增加合并 IA 的风险 ^[5]。

2020 年免疫抑制人群社区获得性肺炎（CAP）共识声明 ^[6] 指出：接受 ≥ 20 mg/d 的强的松（或等效剂量）≥ 14 天，或强的松累积剂量 ≥ 600 mg 可定义为免疫抑制状态。同时指出，如服用激素期间出现肺炎：

1)  强的松 ≤ 10 mg/d 且累积剂量＜600 mg 者并未增加 CAP 风险；

2)  强的松 10 mg～20 mg/d 且累积剂量＞600 mg 可增加 CAP 风险，但不考虑为免疫抑制人群，因仍为常见致病原（核心病原），如肺炎链球菌等；

3)  强的松 ≥ 20 mg/d 且累积剂量＞600 mg，属于免疫抑制人群，增加机会性感染风险，如耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）风险。

所以 AECOPD 患者应尽量避免大剂量长疗程使用激素。

基于以上证据，从激素的有效性与安全性考虑，自 GOLD 2023^[7] 起，将全身性激素疗程从原先 5～7 天缩短为 5 天。

AECOPD 治疗后气喘仍无好转怎么办？

AECOPD 初始治疗后仍胸闷气喘无改善也很常见，不能一味激素加量，这种情况需要注意以下几点：

1) 诊断、鉴别诊断与共患病问题：如心力衰竭、心原性肺水肿、自发性气胸、胸腔积液、气道狭窄、呼吸衰竭、肺栓塞等，应注意完善相应检查并予对应治疗；

2) 治疗是否规范：支气管舒张剂雾化吸入是否应用，抗生素是否覆盖致病菌，全身性激素是否规范；

3) 重视呼吸支持：视病情予以控制性氧疗、经鼻高流量湿化氧疗（HFNC）、无创机械通气（NPPV）与有创机械通气治疗。

总结

1) AECOPD 的一线推荐用药是雾化吸入 SABA ± SAMA；

2)  全身应用激素可改善肺功能与氧合，缩短恢复与住院时间，提倡小剂量短疗程，疗程原则上不应超过 5 天，需个体化调整；

3) AECOPD 患者长疗程大剂量使用糖皮质激素可导致患者罹患肺炎及死亡的风险增加。

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参考文献：

1.  Global initiative for chronic obstructive lung disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease(2024 REPORT)[EB/OL]. [2023‐11]. https://goldcopd.org/2024-gold-report/.

2.   中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组; 中国医师协会呼吸医师分会慢性阻塞性肺疾病工作委员会; 慢性阻塞性肺疾病诊治指南 (2021 年修订版). 中华结核和呼吸杂志 2021:170–205.

3.  Leuppi JD, Schuetz P, Bingisser R, Bodmer M, Briel M, Drescher T, et al. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA 2013;309:2223–31. doi: 10.1001/jama.2013.5023.

4.  Sivapalan P, Ingebrigtsen TS, Rasmussen DB, Sørensen R, Rasmussen CM, Jensen CB, et al. COPD exacerbations: the impact of long versus short courses of oral corticosteroids on mortality and pneumonia: nationwide data on 67 000 patients with COPD followed for 12 months. BMJ Open Respir Res 2019;6:e000407. doi: 10.1136/bmjresp-2019-000407.

5.  Patel DA, Gao X, Stephens JM, Forshag MS, Tarallo M. US hospital database analysis of invasive aspergillosis in the chronic obstructive pulmonary disease non-traditional host. J Med Econ 2011;14:227–37. doi: 10.3111/13696998.2011.564246.

6.  Ramirez JA, Musher DM, Evans SE, Dela Cruz C, Crothers KA, Hage CA, et al. Treatment of Community-Acquired Pneumonia in Immunocompromised Adults: A Consensus Statement Regarding Initial Strategies. Chest 2020;158:1896–911. doi: 10.1016/j.chest.2020.05.598.

7.  Global initiative for chronic obstructive lung disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease(2023 REPORT)[EB/OL]. [2022‐11]. https://goldcopd.org/2023-gold-report-2/.

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