【目的】 探讨动脉粥样硬化性血栓性脑梗死急性期患者大脑中动脉微栓子的存在与脑梗死复发、预后的关系。
方法 连续收集动脉粥样硬化性血栓性脑梗死急性期患者，应用经颅多普勒彩色超声微栓子监测，彩色多普勒超声颈动脉检测，颅内、颈动脉磁共振血管成像，以及神经功能缺损评价，并登记卒中复发和卒中后死亡情况。
结果 入组的49例患者中，123支大动脉粥样硬化性狭窄或斑块形成，33例患者症状性狭窄；有症状性狭窄比无症状性狭窄患者微栓子发生率升高（p=0.009），不稳定斑块的患者微栓子阳性率升高（p=0.001）。微栓子阴性较微栓子阳性的患者一周内容易出现神经功能缺损NIHSS评分的改善（p=0.026），mRS评分的变化情况未出现显著差异（p=0.319），复发、死亡也未显示统计学差异（p=0.179）。
结论 动脉粥样硬化性血栓性脑梗死患者颈动脉不稳定斑块，微栓子阳性率升高；微栓子阴性较微栓子阳性的患者一周内更容易出现神经功能缺损改善。
关键词: 动脉粥样硬化性血栓性脑梗死；微栓子； 经颅多普勒彩色超声； 卒中复发
Microembolic Signals Monitoring of Patients with
Atherosclerotic Cerebral Infarction
Dejin Sun, Aixia Zhuang, Qinghong Zeng, Yulong Jiang, Jiandong Jiang,
Shouqin Feng, Yi Zhang, Hongmei Huang, Hongxia Nie , Li Liu
(Department of Neurology, the Second Hospital of the City of Lianyungang, Lianyungang, 222006, China)
Abstact
Objective To determine the relationship of carotid atherosclerosis and microembolic signal (MES) in patients with atherosclerotic cerebral infarction. Methods: 73 patients with acute cerebral infarction(CI) were recruited. The MES of cerebral arteries was monitored by transcranial doppler(TCD), extra- and intra-cranial magnetic resonance angiography was performed and carotid atherosclerosis lesions were detected by color Doppler sonography . Then severity of neurological deficits was evaluated using NIHSS scores.The cases of stroke recurrence and post-stroke death were recorded.
Results: In 49 patients recruited, there were 123 large vessels with atherosclerotic plaques or stenosis. 33 patients with acute CI were due to symptomatic cerebral atherosclerotic stenosis. Incidence of positive MESs was higher in patients with symptomatic stenosis than in those with asymptomatic ones(p=0.009). Occurrence of positive MESs was elevated in patients with unstable plaques(p=0.001). Compared with patients with positive MESs, the tendency of NIHSS score reduction was observed in 7 days among patients with negative MES(p=0.026). However, there was no significantly difference between them in change of modified Rankin Scale(p=0.319) or incidence of recurrence and death(p=0.179).
Conclusion: The incidence of positive MESs was elevated in atherosclerotic cerebral infarction patients with unstable plaques. And compared with patients with positive MESs , improvement of neurological deficits was more prone to be observed among patients with negative MES in 7 days.
Key words: Atherosclerotic cerebral infarction; Microembolic signal; Transcranial Doppler; Stroke recurrence
1990 年，Spencer 等[1]利用经颅多普勒超声（TCD）对颈动脉内膜切除术患者的脑血流进行监测，发现异常的固体颗粒信号，首次提出了微栓子信号（Microembolic signals，MES）的概念；1995年，Stroke杂志刊出了微栓子信号诊断标准的专家共识[2]。自此，TCD 微栓子经常用来脑动脉造影、血管内支架植入（CAS）、颈动脉内膜剥脱术（CEA）等患者术中预防血栓事件的监测指标。近年来，国内外广泛开展了缺血性脑卒中颈动脉狭窄与微栓子的关系研究[3,4]，发现微栓子的存在与动脉狭窄的严重程度相关，是缺血性脑卒中复发的一个预测指标。然而，微栓子研究多集中于颈动脉狭窄，对颅内动脉狭窄的研究较少涉及，且以横断面研究为主。因此，本文对动脉粥样硬化性血栓性脑梗死患者血管影像学检查，在患者发病48小时内、1周后以及3月后微栓子动态检测，探讨大动脉狭窄脑梗死患者微栓子的发生率，以及微栓子对卒中后神经功能缺损、卒中复发和死亡的影响。
1. 资料与方法
1.1 资料
连续入组动脉粥样硬化性血栓性脑梗死急性期住院患者，进行微栓子监测，并记录患者的相关资料。入组标准：1）动脉粥样硬化性血栓性脑梗死患者。动脉粥样硬化性血栓性脑梗死的诊断按照2002年TOAST分型改良版[5]。2）年龄18-80岁。3）脑梗死发病48小时内。4）患者或家属合作，签署知情同意书。参考DeGraba TJ等[6]的研究，把患者神经功能缺损NIHSS评分0-6分纳入轻中度组，NIHSS评分超过6分的患者纳入严重组。排除标准：1）头颅颞部超声窗关闭的。2）患者病情严重，不能耐受30分钟微栓子监测的、不能耐受颈部血管超声检查的。3）拒绝合作的。
1.2 方法
1.2.1 TCD的微栓子监测
所有入组患者入院后在距发病48小时内尽快行微栓子检测，微栓子信号阳性的患者则在1周后进行第二次微栓子检测，继续阳性的患者则在3个月后行第三次检测。采用由德国DWL公司提供的Embodop型经颅多普勒超声检测仪进行微栓子监测。要求所有患者均闭目、安静仰卧于检查床上。首先用2MHz、4MHz探头分别常规检测颅内外各血管，然后在责任病灶一侧颞窗探及大脑中动脉后，固定架固定探头，在大脑中动脉的起始段或其狭窄的远端进行微栓子监测，取样深度48-58mm，两点间距离≥6cm，取样容积6-12cm，微栓子相对强度阈值>5 dB，尽可能降低增益，以获得清晰频谱。每例微栓子监测时间30分钟。监测完毕后每例均脱机回放信号，除外伪差和干扰等情况，应用德力凯2006专业TCD软件Ⅵ3.3记录处理结果。微栓子监测过程均由同一经过系统培训的专业人员操作，并经过一名神经内科高年资医师鉴别确认。微栓子的识别采用1995年第九届国际脑血液循环会议制定的标准[2]：1）时程短暂，持续时间<300ms；2）强度较背景血流信号≥3 dB；3）单向出现于多普勒速度频谱中；4）音频信号表现为“劈啪音”或“鸟鸣声”；5）于心动周期内随意出现；6）在2个监测深度存在时间延迟。伪差的设别方法是：伪差频谱较宽呈双相，甚至双侧对称，高声强部分位于信号的低频区域，其声音像噪音。
1.2.2 颈动脉超声的检测
采用美国Philip HD ISonoCT25000型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率5-12 MHz。患者静息状态下取仰卧位，颈部放置枕头，头尽量后仰，并转向检查对侧。探测自颈总动脉根部开始，依次显示颈总动脉、分叉处、颈内动脉的颅外段直至动脉入颅显示不清为止。探头由纵向和横断切面自下而上连续扫查。二维超声观察动脉管壁结构、回声及病变累及的范围，测量管径、内中膜厚度，发现斑块后记录斑块的位置、大小、表面形态、内部结构及回声特点。观察血流充盈情况，采集血流频谱测量流速，取样时声束与血流方向之间夹角<60o。颈动脉超声的判断标准[7]：颈动脉内中膜厚度超过 1.0mm为增厚，超过1.2mm为粥样硬化斑块形成。斑块分为以下4种：1）较均匀的低回声脂质型软斑块； 2）等回声的纤维型斑块；3）强回声或伴声影的钙化型硬斑块；4）斑块内部回声强弱不均匀，表面形态不规则，纤维帽不完整，溃疡型斑块。将颈动脉超声的结果简化为三种：1）无斑块；2）稳定斑块，包快纤维斑块及钙化型硬斑块；3）不稳定斑块，包括软斑块、溃疡型及混合型斑块。
1.2.3 头颅MRI检查
对所有入组患者做头颅核磁共振成像 弥散加权成像（MRI DWI）检测，临床表现为进展加重或者复发的患者复查头颅MRI DWI。所有患者进行颅内和颈部大动脉作核磁共振血管成像（MRA）检查。
所有患者头颈部大动脉的TCD、颈动脉超声和MRA影像学检查，其中任一项结果按照该检查的判别标准符合血管狭窄的诊断，则定义为该支血管狭窄[10]。
1.2.4 神经功能缺损评价
于入院后即刻和一周后行神经功能缺损国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Stroke Scale ,NIHSS)评分，于出院时和发病三个月后行改良Rankin评分(Modified Rankin Scale ,mRS)评分，并登记卒中复发和卒中后死亡情况。
1.2.5 卒中危险因素和一般观察指标登记
记录患者的年龄、性别、吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病史、卒中史、冠心病史、房颤史，以及血糖、血脂、血同型半胱胺酸、C反应蛋白、纤维蛋白原、谷氨酰转肽酶等脑血管病的常见危险因素和一般资料。
1.3 统计学方法
采用SPSS11.5软件包（美国，芝加哥）进行数据统计分析。计数资料采用卡方检验，计量资料两组间的比较采用t检验，多组间比较采用单因素的方差分析（ANOVA）。微栓子相关因素分析采用Logistic逐步回归。双侧检验，设P <0.05有统计学意义。
2 结果
自2008年1月至2011年10月连云港市第二人民医院（蚌埠医学院附属连云港医院）神经内科住院的缺血性脑卒中患者近1000例，初步筛选出符合入组条件的患者76例。其中，23例患者经过TCD检测发现颞部超声窗关闭，3例首次检测微栓子阳性患者拒绝接受第二次微栓子检测而致资料不完整，1名患者3个月时失访；最终49例发病48小时内的动脉粥样硬化性血栓性脑梗死患者纳入研究。
2.1第一次微栓子检测阳性、阴性患者的卒中危险因素和一般资料的比较
统计发现，冠心病史（OR值 5.167，95％CI 1.044-25.565，P=0.047）、抗栓治疗史（OR值0.108 95％CI 0.021-0554，P=0.003，为保护性因素）存在统计学差异，卒中史（OR值 5.818 95％CI 0.933-36.284，P=0.062）、高血压病史（OR值 4.550 95％CI 0.884-23.407，P=0.053）、吸烟史（OR值2.750 95％CI 0.788-9.596，P=0.098）出现差别，性别、年龄、总胆固醇、红细胞压积、C反应蛋白、纤维蛋白原等无统计学差异（见表1）。
表1：第一次微栓子检测阳性、阴性患者的脑卒中危险因素和一般资料的比较
2.2颅内外大动脉狭窄与微栓子的发生率比较
TCD、颈动脉超声和MRA等分别检查了患者颈部、颅内的颈总动脉（CCA）、颈内动脉（ICA）、大脑中动脉（MCA）、大脑前动脉（ACA）、椎动脉（VA）、基底动脉（BA）、大脑后动脉（PCA）。49例患者中，123支大动脉粥样硬化性狭窄或斑块形成；33例患者症状性狭窄，16例患者无症状性狭窄；有症状性狭窄（OR值6.778 95％CI 0.977-47.183，P=0.009）比无症状性狭窄患者微栓子发生率升高（p=0.009）。颈总动脉（OR值7.000，95％CI,1.800-27.222，P=0.005）、颈内动脉（OR值6.500 95％CI 1.712-24.683，P=0.005）和大脑中动脉（OR值4.408 95％CI 1.188-16.362，P=0.027）狭窄或斑块形成的患者微栓子发生率升高（见表2）。
表2： 颅内外大动脉狭窄与微栓子的发生率比较
2.3 颈动脉超声检查斑块性质与微栓子的发生率比较
统计分析发现，内中膜厚度与微栓子的出现率存在统计学意义，不稳定斑块的患者微栓子阳性率显著升高（p=0.001，见表3）。
表3：颈动脉超声斑块和微栓子的发生率比较
2.4 微栓子对神经功能缺损NIHSS评分的影响
入院初和一周后对入组患者行神经功能缺损NIHSS评分。将后、前评分结果配对分析，定性为改善或无变化和进展两组。结果发现，入院后第一次检测微栓子阳性、阴性患者，在NIHSS评分、NIHSS严重程度分组均无统计学差异（p=0.134、p=0.351），一周后复评的NIHSS变化情况出现统计学差异（p=0.026，见表4）。
15例微栓子检测阳性的患者一周后复测，9例继续阳性；和其余的40例患者NIHSS评分变化情况比较，也出现统计学差异（p=0.036，见表5）。
表4：微栓子对神经功能缺损NIHSS评分的影响比较
表5：第二次微栓子检测阳性、阴性患者神经功能缺损评分情况比较
2.5 微栓子和三个月内mRS评分变化的关系
所有入组患者出院前均行mRS评分。3个月后，36例患者门诊随访直接mRS评分，13例患者通过电话随访mRS评分。将住院期间和3个月随访期内发生的4例死亡和3例复发患者视为mRS恶化。统计发现，mRS评分的变化情况与第一次微栓子的阳性率之间未出现显著差异（p=0.319，见表6）。
表6：微栓子和三个月内mRS评分变化的关系
2.6 微栓子和脑卒中复发、终点事件的关系
49例患者中，复发3例，分别为一周内1例微栓子阳性患者、1例微栓子阴性患者、3个月内1例微栓子阳性患者；死亡4例，分别为一周内2例微栓子阳性患者、1例微栓子阴性患者、3月内1例微栓子阴性患者。微栓子阳性、阴性患者的终点事件（包括复发和死亡）均未显示统计学差异（p=0.179，见表7）。
表7：微栓子和三个月内脑卒中复发、终点事件的关系
4. 讨论 3年间，我们最终收集符合入组条件的动脉粥样硬化性血栓性脑梗死（简称为大动脉脑梗死）患者有效病例49例，脑卒中发病48小时内第一次微栓子检测阳性率为30.6％；一周后微栓子阳性的患者再次检测，阳性率为60.0％，总的阳性率为18.4％；三个月后的第三次检测均为阴性。Y. Iguchi等[8]入组了143例大动脉脑梗死患者，发现微栓子阳性率在发病24小时是49％，微栓子阳性的患者在一周后有43％的患者再次阳性，一周后的总阳性率7％；我们的结论与之相近。研究表明，微栓子信号在脑卒中后立即检测阳性率最高，推迟检测阳性率下降[7,9,10]。
入组患者病史分析发现，有无冠心病史（OR值5.167，P=0.047）、抗栓治疗史（OR值0.108，P=0.003）对微栓子发生率的影响存在统计学意义。我们认为，冠心病与大动脉脑梗死有着相近的病因和危险因素，冠状动脉粥样硬化的存在提示颈部、颅内动脉粥样硬化的几率升高。已有研究表明，脑卒中发病前的抗血小板、抗凝和降纤治疗等抗栓治疗会降低脑卒中首次微栓子的检出率[11,12 ,13]。注册的大型临床研究CARESS试验[ ]和CLAIR试验[15]等对氯吡格雷、阿斯匹林联合双抗治疗观察微栓子阳性患者转归情况，发现双抗比阿斯匹林单用能够降低微栓子阳性患者再次检出微栓子的机会。
我们对入组患者的颈动脉超声斑块检查，发现存在软斑块、溃疡性斑块等不稳定斑块的12例患者中9例微栓子阳性，微栓子的检出率（检出率=0.75）较稳定斑块、无斑块患者显著升高（p=0.001），这也与既往大量的研究相一致。我们认为，不稳定斑块患者的微栓子发生率升高，与微栓子成分、来源有关。TCD检测到的微栓子信号成分包括血凝块、血小板聚集颗粒、动脉硬化斑块颗粒（血小板、纤维蛋白原、胆固醇）、脂肪或空气等，而大动脉脑梗死的微栓子主要为富含血小板的颗粒，是动脉粥样硬化不稳定斑块的破裂所致[16,17]。Sitzer M 等[ ]指出，颈动脉溃破的粥样斑块和腔内血栓是微栓子的主要来源。
在微栓子阳性的15例患者中，14例患者存在症状性狭窄，提示症状性狭窄患者更容易检出微栓子（p=0.009）。我们还发现，颈总动脉、颈内动脉和大脑中动脉的狭窄与微栓子的发生率有关，而大脑前动脉、后循环系统的狭窄则对微栓子的发生率无明显影响，这和既往的研究结论相近[19,20 ,21 ,22]。我们推测，这可能与TCD微栓子检测时，探头放置于责任血管一侧的颞窗，探测大脑中动脉内的血流情况，因而颈总动脉、颈内动脉和大脑中动脉的等责任病变血管内的栓子更被容易检测到。余科等[23]对有椎动脉、基底动脉狭窄的脑卒中患者，以双侧大脑后动脉作为监测血管，发现后循环动脉狭窄和微栓子也存在相关性。
Eicke等[24]对颈动脉狭窄分层的进一步研究，发现颈动脉狭窄<50％检不出微栓子信号；颈动脉狭窄在50~ 70％，微栓子信号阳性率10％左右；颈动脉狭窄>75％，阳性率上升为22％；颈动脉闭塞的患者阳性率则达到39％。Gao等[25]则研究了颅内大脑中动脉的狭窄，发现严重狭窄微栓子阳性率为48％（10/21例），中度狭窄微栓子阳性率为15％（4/26例）。张干等[26]的研究也有相似的发现。因此，研究表明随着狭窄的程度加重，微栓子的发生率升高。
我们发现，微栓子的存在，患者更有可能在一周内NIHSS评分升高、神经功能缺损程度加重（p=0.026，p=0.036），表明微栓子阳性患者在发病一周内更可能出现进展性卒中，这和既往研究有所不同[27,28]。出院前和3个月后的mRS评分与第一次微栓子的阳性率比较，未出现统计学差异(p=0.319)，提示微栓子的存在对三个月后的神经功能改善无明显影响。Q. Hao等[29]发现微栓子一周后转阴的患者比微栓子持续阳性的患者NIHSS评分改善更为显著。Iosif C等[30]和Schlaug G等[31]分别对脑卒中患者发病一周内复测MRI DWI和PWI，发现微栓子阳性的患者更容易出现无症状的脑灌注下降，产生MRI DWI不能观察到的微小梗死病灶。
进展性卒中是一个多因素共同作用的结果。已有研究表明抗栓治疗有助于降低进展性卒中的发病率[32]，微栓子转阴的患者比微栓子持续阳性的患者神经功能改善更为显著[29]。我们推测，抗栓治疗，尤其是氯吡格雷、阿斯匹林的联合双抗，能够降低进展性卒中发生率，部分原因是因为清除了脑血流内的微栓子、降低了微栓子的发生率；我们进一步推测，微栓子阳性可能是脑梗死进展的一个预测指标。
既往的研究表明微栓子的存在，加重了患者卒中复发的可能[6,7]。Y Iguchi等[33]研究还发现，是脑卒中后的48小时内而非24小时内，微栓子阳性与脑卒中的复发相关。因此，我们把第一次微栓子的检测设为卒中后的48小时。我们入组患者中微栓子阳性患者复发2例，复发率为13.3％（2/15）；微栓子阴性患者复发1例，复发率为2.9％（1/34），微栓子阳性患者较阴性患者复发率明显为高，然而未显示统计学差异(p=0.218)，考虑与总的复发率低、样本量小有关，还可能与我们对患者无新发脑卒中的临床症状就未再复查MRI DWI有关。Kang DW等[34]的研究表明一周内34％的患者可新发无明显临床症状、NIHSS评分无明显变化的微小梗死。
Kaposzta Z等的[35]研究发现，微栓子阳性患者较阴性患者更容易出现卒中复发和卒中后死亡等终点事件。我们把患者住院期间和出院后3个月内的脑梗死复发（共3例）和脑梗死直接导致的死亡（共4例）作为研究的终点事件，发现发病后48小时内微栓子阳性患者（2例，死亡率2/15=13.3％）较阴性患者（2例，死亡率2/34=5.9％）发生终点事件的比例升高，但未出现统计学意义(p=0.178)。我们推测，这可能与我们的随访期较短、样本量较小有关。因此，为预防大动脉脑梗死患者的卒中进展和复发，降低脑卒中死亡率，有必要开展更大样本、更为深入的微栓子研究。
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