铂类药物在三阴性乳腺癌中的应用

# 本文内容

铂类药物的作用机制

铂类药物在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的应用

铂类药物在三阴性乳腺癌辅助治疗中的应用

铂类药物在晚期三阴性乳腺癌中的应用

铂类药物疗效预测因子

# 铂类药物作用机制

铂类作 为 ＤＮＡ 交联剂，进入肿瘤细胞后与ＤＮＡ 交 叉联 结，干 扰 肿 瘤 细 胞 ＤＮＡ 复 制，导致 肿 瘤细胞 ＤＮＡ 双 链 断 裂。

目前认为ＴＮＢＣ的发生与乳腺癌易感基因 ＢＲＣＡ１ 及 ＢＲＣＡ２ 的 胚系 突 变 状态密切相关。

正 常 的 ＢＲＣＡ１ 基 因 可 通 过ＤＮＡ 损伤修复机制修复化疗药物损伤 后 的 ＤＮＡ，导致化疗药物耐药，而ＢＲＣＡ１基因突变后 ＤＮＡ 损伤修复障碍，使 ＴＮＢＣ 细胞对铂类药物敏感。

研 究 发 现，ＢＲＣＡ１突 变 ＴＮＢＣ 患 者接受含铂新辅助化疗的病理完全缓解（ｐＣＲ）率 显 著 高 于 非ＴＮＢＣ患 者。 

而 ＴＮＢＣ中ＢＲＣＡ 突变比例较其他类型乳腺癌更高，存在更高比例的 ＤＮＡ 损伤修复缺陷和基因组不稳定性，这也可能是ＴＮＢＣ 对铂类等 ＤＮＡ 损伤药物更敏感的原因。

# 铂类药物在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的应用

一项关于 ＣＡＬＧＢ４０６０３研究手术相关数据的分析结果显示，含铂的新辅助化疗可提高ＴＮＢＣ患者的保乳率。

ＴＮＢＣ患者比非 ＴＮＢＣ患者对新辅助化疗的敏感性更高，含铂新辅助化疗方案在 ＴＮＢＣ患者中的疗效更为显著。

包括 ＧｅｐａｒＳｉｘｔｏ、ＣＡＬＧＢ４０６０３、ＢｒｉｇｈＴＮｅｓｓ等在内的多项单臂或随机对照临床研究证实了含铂化疗方案在 ＴＮＢＣ中的有效性：

一项纳入了２１０９例ＴＮＢＣ患者的系统性回顾分析表明，含铂新辅助化疗方案可 显 著 提 高 患 者 的 ｐＣＲ 率 （ＯＲ＝１．９６，９５％ＣＩ：１．４６～２．６２，Ｐ＜０．００１）。

在 ＴＮＢＣ新辅助治疗 中，联用铂类可显著提高患者ｐＣＲ率，且 ＴＮＢＣ患者较 非 ＴＮＢＣ患者ｐＣＲ率显著增加。若能达到ｐＣＲ，ＴＮＢＣ患者则可获得与非 ＴＮＢＣ患者相似的生存期（Ｐ＝０．２３）。 

但ＩＮＦＯＲＭ 研究显示，单纯顺铂新辅助化疗的ｐＣＲ率低于多柔比星联合环磷酰胺（２３％ｖｓ２９％）。

另外，有研究表明，在铂类加紫杉类的基础上，添加ＰＡＲＰ抑制剂并没有进一步提高患者的新辅助ｐＣＲ率。

此外，新辅助ｐＣＲ率的提高是否带来患者长期预后的改善目前并不清楚。

ＧｅｐａｒＳｉｘｔｏ研究结果显示，在蒽环、紫杉醇、贝伐珠单抗三药联合的方案中加用卡铂，其无 病 生 存 期（ ＤＦＳ）显著 提 高（ＨＲ＝０．５６，９５％ＣＩ：０．３４～０．９３，Ｐ＝０．０２２），总生存期（ＯＳ）也有提高，但差异无统计学意义 （ＨＲ＝０．６０，９５％ＣＩ：０．３２～１．１２，Ｐ＝０．１０６）。

ＵＭＩＮ０００００３３５５研究的随访数据也显示，在新辅助化疗中增加卡铂显著改善 ＴＮＢＣ亚组患者的ＤＦＳ（ＨＲ＝０．２２，９５％ＣＩ：０．０６～０．８２，Ｐ＝０．０１５）和 ＯＳ（ＨＲ＝０．１２，９５％ＣＩ：０．０１～０．９６，Ｐ＝０．０４６）。

而ＣＡＬＧＢ４０６０３研究的长期随访数据结果也提示，联用卡铂并未带来无事件生存期（ＥＦＳ）和 ＯＳ获益。

因此，铂类对新辅助治疗后患者的生存获益还值得进一步探究。见表１。 

综上所述，含铂类方案在 ＴＮＢＣ 新辅助治疗中效果显著，相对于其他方案，其ｐＣＲ率更高，大部分不良反应 可 耐 受，可 作 为 年 轻 尤 其 是 ＢＲＣＡ 基 因 突 变ＴＮＢＣ患者新辅助治疗的选择方案之一.

# 铂类药物在三阴性乳腺癌的辅助治疗中的应用

一项来自瑞士的单中心回顾性研究探究了卡铂辅助化疗在早期 ＴＮＢＣ患者中的作用，结果显示标准化疗方案联合卡铂并不能带来临床获益，２组的无局部复发生存期 （１６．０个月ｖｓ１５．０个月，Ｐ＝０．６５５）、无远处复发生存期 （２５．０个月ｖｓ２９．５个月，Ｐ＝０．６０６）和 ＯＳ （９１．０ 个 月 ｖｓ９８．０ 个 月，Ｐ＝０．２０８）差异均无统计学意义。

２０２０年公 布 的Ⅲ期ＡＴＴＥＲＮ 研 究 比 较 了 紫 杉 醇 联 合 卡 铂 对 比 传 统ＣＥＦ－Ｔ方案术后辅助化疗的疗效差异。

该研究最终入组了６４７例可切除 ＴＮＢＣ患者，３２５例接受ＰＣｂ方案化疗，３２２例接受 ＣＥＦ－Ｔ方案化疗。结果显示，含铂方案组５年 ＤＦＳ明显更长（８６．５％ｖｓ８０．３％，ＨＲ＝０．６５，９５％ＣＩ：０．４４～０．９６，Ｐ＝０．０３），无远处转移生存期（ＤＤＦＳ）和 无 复 发 生 存 期（ＲＦＳ）均更优；但２组５年 ＯＳ率分别为９３．４％ 和８９．８％，差异 无 统 计 学 意 义（ＨＲ＝０．７１，９５％ＣＩ：０．４２～１．２２，Ｐ＝０．２２）。

另一项探讨含铂化疗方案对ＥＣ－Ｔ方案辅助治疗 ＴＮＢＣ患者的Ⅱ期随机非劣效性研究显示，紫杉联合卡铂辅助化疗 ＴＮＢＣ非劣效于ＥＣ－Ｔ方案，２组５年 ＤＦＳ率分 别 为８４．４％和８５．８％（Ｐ＝０．７１２，非劣 效 性 Ｐ＝０．０３４），５年 ＯＳ率分 别 为９３．５％和９４．４％。 

由于研究较少，且缺乏大样本、前瞻性、多中心研究数据，铂类在 ＴＮＢＣ患者辅助治疗中的作用仍不明确。

即使对部分存在已知ＢＲＣＡ 突变的 ＴＮＢＣ患者，大部分专家认为不推荐铂类药物用于这类患者的辅助治疗。

# 铂类药物在晚期三阴性乳腺癌中的应用

多项研究探 究 了 含 铂 方 案 在 晚 期 ＴＮＢＣ 患者 治疗中的作用。

一项对比多西他赛 联 合 顺 铂（ＴＰ）和多西他赛联合卡培他滨（ＴＸ）一线治疗晚期 ＴＮＢＣ 患者疗效的Ⅱ期临床研究结果显示，ＴＰ组总有效率（ＯＲＲ）显 著 高 于 ＴＸ 组 （６３．０％ ｖｓ１５．４％，Ｐ＝０．００１），ＴＰ 组 无 进 展 生 存 期 （ＰＦＳ）是 ＴＸ组的２倍以上（１０．９个月ｖｓ４．８ 个 月，Ｐ ＜０．００１），中 位 ＯＳ 也 显 著 提 高（３２．８个月ｖｓ２１．５个月，Ｐ＝０．０２７）。

ＣＢＣＳＧ００６研究比较了转移性 ＴＮＢＣ含铂联合方案（顺铂联合吉西他滨，ＧＰ）和含紫杉联合方 案（紫 杉 醇 联 合 吉 西 他滨，ＧＴ）的治疗疗效，结果显示 ＧＰ组中位ＰＦＳ显著优于 ＧＴ 组（７．７３个月 ｖｓ６．０７个月，Ｐ＝０．００５）。此外，ＴＢＣＲＣ００１研究 结 果 显 示，西 妥 昔 单 抗 联 合 卡铂组临床获益率显著优于西妥昔单抗单药组。

一项纳入了１５７１例 ＴＮＢＣ 患者 的 系 统 性 回 顾 分 析 表明，含铂化疗方案可显著提高晚期 ＴＮＢＣ患者的 ＰＦＳ（ＨＲ＝０．６２８，９５％ＣＩ：０．５０１～０．７８６，Ｐ＜０．００１）和ＯＳ（ＨＲ ＝ ０．６２０，９５％ ＣＩ：０．５１３ ～ ０．７４９，Ｐ ＜０．００１）。

另外，一项对３７９例晚期 ＴＮＢＣ患者的回顾性研究还发现，相比于其他铂类药物，顺铂显示出更好的疗效（ＰＦＳ：８．０个月 ｖｓ４．３个月，Ｐ＝０．０３）。 

一项对４９５例中 国 ＴＮＢＣ 患者 多 中 心 大 样 本 真 实 世界回顾性研究表明，在一线化疗中，铂类与非铂类相比ＯＲＲ较高（５３．０％ ｖｓ３２．１％，Ｐ＜０．００１），ＰＦＳ 较长（８．４个月ｖｓ６．０个月，Ｐ＝０．０２２），ＯＳ相似（１９．２个月ｖｓ１６．８个月，Ｐ＝０．４３９）；而对于二或三线化疗，铂类与非铂类化 疗 的 ＯＲＲ、ＰＦＳ和 ＯＳ相似。

因此，对于恶性程 度 较 高、负 荷 较 大、进 展 较 为 迅 速 的 晚 期ＴＮＢＣ患者，推荐一线使用含铂化疗方案。见表２。 

综上所述，含铂类方案在晚期 ＴＮＢＣ治疗中具有较好的疗效，是晚期 ＴＮＢＣ一线及多线治疗可选方案之一，但治疗方案的选择需综合考虑患者药物毒副作用、治疗线数、体质状况等多种因素。

# 铂类药物疗效预测因子

尽管含铂方 案 治 疗 在 ＴＮＢＣ 新辅助和晚期治疗中显示良好的疗效，但随着治疗的进行，其化疗耐药的发生，以及治疗过程中增加的不良反应事件发生率和经济成本都是临床研究者所需考虑的问题。

因此，探究相关分子标志物以进一步筛选最可能从该治疗中获益的人群具有重要意义。ＢＲＣＡ１／２基因突变被认为是含铂方案治疗的一个有效预测因子。

然而，一项来自 ＧｅｐａｒＳｉｘｔｏ研 究的二次分析结果显示，对于没有ＢＲＣＡ１／２基因突变的患者，新辅助化疗方案中加入卡铂可显著提高ｐＣＲ 率（５５％ｖｓ３６．４％）及 ＤＦＳ；但是对于携带ＢＲＣＡ１／２基因突变的 ＴＮＢＣ患者，卡铂的加入并没有带来显著临床获益（６５．４％ｖｓ６６．７％）。

另外，２项 系 统 性 回 顾 分 析结果也均显示，ＢＲＣＡ 突变患者ｐＣＲ率和ＥＦＳ、ＯＳ并未优于ＢＲＣＡ 野生型患者。

ＴＢＣＲＣ００９研究显示，尽管ＢＲＣＡ１／２突变型患者的 ＯＲＲ显著高于野生型患者（５４．５％ｖｓ１９．７％，Ｐ＝０．０２），但两类人群的 ＰＦＳ（３．３个月 ｖｓ２．８个 月，Ｐ＝０．９２）和 ＯＳ（１３．７个 月 ｖｓ１０．９个月，Ｐ＝０．５８）差异均无统计学意义；ＴＮＴ研究中ＢＲＣＡ 突变亚组结果显示，卡铂组 ＯＲＲ优于多西他赛组（６８．０％ｖｓ３３．３％，Ｐ＝０．０３），２组 ＰＦＳ差异亦存在统计学意义（６．８个月ｖｓ４．４个月，Ｐ＝０．００２），而在 ＯＳ仅得到阴性结果。

ＰＡＴＴＥＲＮ 研究ＢＲＣＡ１／２突变亚组也显示含铂方案组 ＤＦＳ（ＨＲ＝０．４４；９５％ＣＩ：０．１５～０．３１，Ｐ＝０．１４）和 ＯＳ（ＨＲ＝０．６８；９５％ＣＩ：０．４３～１．０８，Ｐ＝０．１０）均有获益趋势，但均差异无统计学意 义。

同 样，在 ＣＢＣＳＧ００６ 研 究 ＢＲＣＡ１／２ 突 变ＴＮＢＣ的亚组患者中，顺铂组 ＯＲＲ（８３．３％ｖｓ３７．５％，Ｐ＝０．０８６）和ＰＦＳ（８．９０个月ｖｓ３．２０个月，Ｐ＝０．４５９）均有获益，但差异无统计学意义。

据此，ＢＲＣＡ 突变可作为 ＴＮＢＣ新辅助化疗中铂类药物优效性的预测因子，而在晚期 ＴＮＢＣ和术后辅助化疗中ＢＲＣＡ 突变能否作为铂类药物疗效预测因子仍不明确。 

目前，针对其他潜在的铂类药物疗效预测因子的相关研究并未取得一致的结论。

ＴＢＣＲＣ００９研究中对相关生物标志物的疗效预测分析数据显示，ｐ６３／ｐ７３表达、ＰＩＫ３ＣＡ 或 ｐ５３ 突 变 状 态、基 因 表 达 （ＰＡＭ５０）、ＨＲＤ 检 测 均 不 能 预 测 疗 效。

ＴＮＴ 研 究 中，ＢＲＣＡｎｅｓｓ表型 乳 腺 癌（包 括 ＢＲＣＡ１ 甲 基 化，ＢＲＣＡ１ｍＲＮＡ低表达，ＨＲＤ及基底样型乳腺癌）亚组分析受样本量较 小 的 限 制，均 未 能 得 到 理 想 的 阳 性 结 果。 

ＧｅｐａｒＳｉｘｔｏ研 究 显 示，ＨＲＤ 可 作 为 预 测 新 辅 助 化 疗ｐＣＲ的独立因子（ＯＲ＝２．６０，９５％ＣＩ：１．２６～５．３７，Ｐ＝０．００８）；此外，添加卡铂可使 ＨＲＤ 患者的ｐＣＲ 率从３３．９％提高 到６３．５％（Ｐ＝０．００１），而 非 ＨＲＤ 患 者 的ｐＣＲ率仅 从２０．０％提 高 到２９．６％（Ｐ＝０．５４０）。

同样，ＰｒＥＣＯＧ０１０５研究显示，新辅助治疗后达到ｐＣＲ的ＴＮＢＣ患 者 的 ＨＲＤ 评 分 比 未 达 到 ｐＣＲ 的 患 者 更 高（Ｐ＝０．０２），表明 ＨＲＤ 评分能够很好地预测铂类药物针对 ＴＮＢＣ患者新辅助治疗的疗效。

与之相反，基于 ＨＲＤ评分来探讨铂类药物（顺铂）对比 ＴＮＢＣ化疗常用的紫杉类药物（紫杉醇）的 ＴＢＣＲＣ０３０研究，结果显示 ＨＲＤ评分与患者的ｐＣＲ率并不存在相关关系。ＰＡＴＴＥＲＮ 研究检测了１２个 ＨＲＲ相关基因突变情况，发现 ＨＲＲ 突 变 患 者 具 有 更 长 的 ＤＦＳ。

ＣＢＣＳＧ００６研究也显示，ＨＲＤ患者使用顺铂相较于紫杉醇具有更高的 ＯＲＲ（７１．９％ｖｓ３８．７％，Ｐ＝０．００８）和更长的ＰＦＳ（１０．３７个月ｖｓ４．３０个月，Ｐ＝０．０１１）。

另外，还有不少小样本临床研究表明，肿瘤浸润淋巴细胞、ＢＲＣＡ１启动子区甲基化、ｐ５３突变、周期蛋白依赖性激酶２表达、Ｅ２Ｆ３活化等均能作为铂类药物有效的疗效预测因子。

因此，针对铂类药物疗效预测因子的探索，仍需要更多大样本、多中心的临床研究。 

综 上，目前仍亟需确定可能受益于铂类治疗的ＴＮＢＣ亚组人 群 及 其 有 效 的 治 疗 反 应 预 测 指 标。

因此，探索多组学层面的分子分型，筛选受益于铂类治疗的 ＴＮＢＣ亚组人 群 及 其 有 效 的 治 疗 反 应 预 测 指 标 是当前研究的重点。 

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