2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类解读
魏社鹏 赵继宗
作者单位：上海市杨浦区市东医院神经外科 邮政编码：200438
通信作者：Email: 赵继宗，zhaojz@public.bta.net.cn
在过去的一百年里，脑肿瘤的分类主要依据组织发生（histogenesis）而进行，即微观下不同起源细胞的相似性以及推测出来的分化水平。例如2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类（简称2007分类）是将所有存在星形细胞表型和少枝胶质细胞表型的肿瘤完全分开，不再顾及各种星形细胞是否在临床上存在差异。过去20年里，对常见以及一些罕见肿瘤的遗传学基础的阐明使得对肿瘤的重新分类成为可能[]。
2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类（简称新分类）通过将分子参数整合到中枢神经系统（CNS）肿瘤分类中，从而打破了百年的完全依赖于显微镜的诊断分类标准[]。本解读列举了与2007分类相比较的新分类中最主要的变化。
一、分类
新分类如表1～3所示。此分类添加了大批新确定的实体（entities）、变种（variants）和雏型（variants）。变种是指病理学特征足够明确、并有潜在的临床意义的、已经接受的亚型。雏型是指组织学特点容易辨认，但通常不具备清晰的临床病理意义。新分类中最主要的变化如表4所示。
二、 分述
（一）弥漫性胶质瘤（diffuse gliomas，DG）
在这个新的分类中，DG包括WHOⅡ级和Ⅲ级星形细胞肿瘤，Ⅱ级和Ⅲ级少枝胶质细胞瘤，Ⅳ级胶质母细胞瘤以及相关的儿童期DG。
新分类中最值得注意的变化是将所有的浸润性DG（无论是星形细胞的或少枝胶质细胞）归在一起，同时依据肿瘤的生长模式和行为以及是否存在IDH1和IDH2基因突变而进行更细致的分类（图1）。
新分类从发病机制来分析，是依据表型和基因型的动态分类；从预后的角度来分析，是按照具有相似预后的分类；从治疗的角度来分析，是依据生物学和遗传学上相似性来指导治疗方案（传统或靶向）选择的分类。
（二）弥漫性星形细胞瘤（diffuse astrocytoma, DAG）和间变星形细胞瘤（anaplastic astrocytoma,AAG）
Ⅱ级DAG和Ⅲ级AAG现在均被分为3种类型：IDH-突变型、IDH-野生型和未确定类型（NOS）。对于Ⅱ级和Ⅲ级肿瘤, 如果IDH检测可行，大部分此类肿瘤最终都被归类为IDH-突变型。如果免疫组化检查发现突变型R18H IDH1蛋白和测序检查发现IDH1密码子18和IDH2密码子172基因突变均为阴性，或如果单独测序检查发现IDH1密码子18和IDH2密码子172基因突变均为阴性，于是此肿瘤则被诊断为IDH-野生型。由于DAG、IDH-野生型是个不常见的类型，所以此类肿瘤需要仔细地评价，从而避免误诊为低级别病变如神经节神经胶质瘤。另外，AAG、IDH-野生型也同样罕见，大部分此类肿瘤的特点和IDH-野生型胶质母细胞瘤（GBM）高度相似[3-4]。最后，在DAG或AAG中，如果IDH检查无法施行或无法全部检查（免疫组化检查发现蛋白为阴性，但不能进行测序），则最终诊断分别应该是DAG、NOS和AAG、NOS。
实际上，2007分类中Ⅱ级和Ⅲ级星形细胞瘤的预后差别很大[5]。但近年的研究发现，Ⅱ级DAG、IDH突变型和Ⅲ级AAG、IDH突变型的预后差别并不大[6,-7]。虽然如此，这个结论尚没有在所有研究中得到证实[8]。
最后，有两个DAG变种已经从新分类中剔除，即原浆型星形细胞瘤和纤维性星形细胞瘤，仅保留了肥胖型星形细胞瘤作为DAG、IDH突变型的变种。
大脑神经胶质瘤病（gliomatosis cerebri）同样也被剔除，现今认为这是许多胶质瘤的一个生长模式，包括IDH突变型星形细胞和少枝胶质细胞肿瘤以及IDH野生型GBM[9-10]。
（三）胶质母细胞瘤(glioblastomas,GBM)
新分类将GBM分为3类：(1) GBM、IDH野生型 (约占90%),对应于既往的原发性或从头开始的GBM，主要见于55岁以上[11]；(2)GBM、IDH突变型 (约占10%)，对应于既往的继发性GBM，主要见于既往有低级别弥漫性胶质瘤病史的年轻患者[11]（见表5）；(3) GBM、NOS，此类型特指未施行IDH检测的GBM。
针对年长的GBM和年轻的GBM、Ⅱ级和Ⅲ级DG而言，全部IDH检测的定义并不相同。后一种情况下，强烈建议R18H IDH1免疫组化检查结果为阴性的患者再次IDH测序检查；反之，55岁以上GBM中[12]，非R18H IDH1和IDH2突变型几乎缺失，提示在R18H IDH1免疫组化检查结果为阴性的患者中进行IDH测序并不需要。
1.上皮样GBM：一个暂定的、新的GBM变种已经添加到新分类当中，即上皮样GBM（epithelioid glioblastoma，Ep-GBM）。它归属于IDH-野生型GBM，同时包含有巨细胞GBM和神经胶质肉瘤的特点。Ep-GBM的特点是大的上皮样细胞包含有丰富的嗜酸性细胞质、囊泡状染色质和显著的核仁（酷似黑色素瘤细胞）以及不定期出现的横纹肌样细胞（rhabdoid cells）。此瘤多见于儿童和青年，典型者位于大脑表面或间脑实质内，常包含有BRAF V600F突变[13-15]。
在一组研究中，依据INI1表达缺失能将横纹肌样GBM（ rhabdoid glioblastomas）和Ep-GBM明显区分开来[15]。Ep-GBM常缺乏传统的成人IDH野生型GBM的其他分子学特征，例如EGFR扩增和10号染色体缺失。反之，它们却包含频繁的ODZ3 半合子缺失。这些病例可以有相关的低级别的前体，通常不一定表现出多形性黄色星形细胞瘤（ ，PXA）的特征[16]。
2.包含有原始神经元成分的GBM：包含有原始神经元成分的GBM（glioblastomawith primitive neuronal component，GBM-PNC）被新增为一种新的GBM雏型。此型以前在文献被称之为GBM含有原始神经元样成分（glioblastoma with PNET-like component），通常由弥漫性胶质瘤的任何级别（罕见为少枝胶质细胞瘤）组成，表现为边界清楚的小结节，包含表现为神经元分化的原始细胞（如霍-赖玫瑰花结、突触素阳性的增加和GFAP表达的丧失）以及有时候含有MYC或MYCN的扩增；此瘤有顺着脑脊液播散种植的倾向[17]。
大约1/4病例发展自低级别的胶质瘤前体，部分病例同时在胶质细胞成分和神经元成分中表现出R18HIDH1的免疫反应性[18]。从临床治疗角度出发，此型的识别可能会促发对全神经轴的评价，因为需要排除肿瘤播散种植。
（四）少枝胶质细胞瘤（oligodendrogliomas,ODG）
ODG和间变ODG的诊断需要同时检查IDH基因家族突变和1p 19q共缺失。在免疫组化检查未发现R132H IDH1突变阳性，推荐进行IDH1密码子132和IDH2密码子172的测序检查。在检查能力不具备或基因检查结果不确定的情况下，组织学上典型的ODG应当被归类为ODG、NOS。
具备非诊断性遗传学结果的间变ODG，需要仔细评价其是否具有GBM的遗传特征[19]。
（五）少枝星形细胞瘤（oligoastrocytomas，OA）
新分类对少枝星形细胞瘤（OA）这个名称强烈抵制。几乎所有同时含有星形细胞（AG）和少枝胶质细胞成分的肿瘤，在采用基因测定法后均可被归类为AG或少枝胶质细胞瘤[20-21]。Ⅱ级OA和Ⅲ级间变OA因而被归类为OA、NOS，暗示他们只能在缺少适当分子检测的时候给予。
值得注意的是文献中罕见的OA已有报道。即在同一个肿瘤同时检测到不同空间分布的少枝胶质细胞瘤和AG成分表型和基因型 [22-23]。除非更进一步的报道来证实此类肿瘤，否则在新分类中依然只能被归类到OA、NOS或间变OA、NOS。
（六） 儿童弥漫性胶质瘤（pediatricdiffuse gliomas，PDG）
过去儿童弥漫性胶质瘤的分类和成人相同。尽管PDG的生物学行为存在特殊性，但组织学上无差异。潜在的基因异常使得人们开始将PDG的一些实体从相应的成人分类中剥离开来[24]。有一种定义狭义的PDG，其特点是组蛋白H3基因H3F3A或少见的HIST1H3B基因存在K27M 突变，表现为弥漫性生长，多位于中线部位（如丘脑、脑干和脊髓）[25,26]。这种新的实体被命名为弥漫性中线胶质瘤、H3 K27M–突变型，包括以往的弥漫性桥脑胶质瘤。
（七） 其他星形细胞瘤
1.间变多形性黄色星形细胞瘤（anaplasticPXA）：间变PXA作为一个独立的实体已经被添加到新分类中，对应于过去的PXA伴有间变成分。间变PXA的诊断需要满足每10个高倍视野中≥5个的有丝分裂像、坏死可有可无，但是坏死的意义在缺乏增高的有丝分裂像中的意义尚不清楚[27]。和Ⅱ级的PXA相比，此型患者生存期很短。
2.毛细胞黏液性星形细胞瘤（pilomyxoid astrocytoma，PMA）：新分类调整了PMA的分级。PMA以往被定为Ⅱ级，最近发现在PMA和毛细胞性星形细胞瘤之间存在着广泛的组织学和遗传学的重叠。前者部分类型分化成熟后演变成后者；和有典型表现的鞍上毛细胞性星形细胞瘤相比，尚并不能确信PMA总是遵循一个更为激进的过程。
（八）室管膜瘤
依据现行WHO标准对室管膜瘤分级难于施行，且其临床用途值得商榷[8]，迫切需要一个能指导预后和可重复操作的分类和分级系统。一个遗传学上被定义的室管膜瘤亚型已经得到确认，即室管膜瘤RELA融合-阳性[28-29]，这个变种占了儿童幕上肿瘤的大部分。此变种潜在的免疫组化替代品L1CAM 表达的特异性仍然需要充分的阐明[30]。最后，一个室管膜瘤的变种即细胞性室管膜瘤已经从新分类中剔除，因为此瘤和标准的室管膜瘤有相当大的重叠。
（九）神经元和混合神经元胶质肿瘤
新确定的弥漫性软膜胶质神经元肿瘤（diffuse leptomeningeal glioneuronaltumors，DLGNT）文献上早已存在，且有一系列相似的命名，最著名的是儿童播散性少枝胶质细胞样软膜肿瘤[31]。这类肿瘤表现为弥漫性软膜疾病，可伴有实质成分（通常在脊髓），常见于儿童和青少年，组织学上表现为单一透明胶质细胞形态，酷似少枝胶质细胞瘤，除了OLIG2和S-100以外，还常有突触素的表达[31]。部分亚型中可见神经元成分。此瘤常包括BRAF融合以及单独的1p的缺失，或偶尔连同19q缺失一起形成共缺失[32]。然而,IDH突变是缺如的。尽管如此, 当下这些肿瘤的具体归属尚不清楚，此类肿瘤的某些病理和遗传学特征提示和毛细胞性星形细胞瘤或胶质神经元肿瘤有关联。肿瘤预后是多样的，生长缓慢但可能因为继发性脑积水而导致相当重的残疾。
一种新确认的雏型在结构方面表现为多结节和空泡的外观，认为和神经节细胞肿瘤相关。有报道为小脑多结节和空泡肿瘤[33]，这些肿瘤是低级别的，甚至在本质上可能恶性的。肿瘤由多发的结节组成，伴随有显著空泡形成。肿瘤细胞显示出神经胶质和/或神经元分化，部分病例中出现神经节细胞。这些病变更深层次的特征需要得到阐明从而判断其在CNS肿瘤分类中的位置。
（十）髓母细胞瘤(,)
在设计将组织学和分子学联合起来的分类方法时，的分类产生了一个最大的概念上的挑战。的组织学变种已经存在了很长的时间，这些变异体还具有临床用途（例如，促结缔组织增生/结节性，肿瘤富含结节、大细胞且包含间变）；目前广泛接受的有四个遗传（分子）群体： WNT-激活的、SHH-激活的以及用数字命名的第3组和第4组[32]。一组和临床最相关的集成诊断如图10所示。随着肿瘤遗传学知识以及表型和基因型相互关系的增加，这种新颖的组合式和集成式的诊断路径很有可能代表了一个更加常用的方法。
（十一）其他胚胎的肿瘤
除髓母细胞瘤以外的胚胎性肿瘤在新分类中也有了巨大的变化。新分类不再使用原始神经上皮肿瘤（primitive neuroectodermal tumor， PNET）这个名词。
此类肿瘤具有的19号染色体(19q13.42)上C19MC区域扩增的事实促使了对这些肿瘤的再分类。C19MC扩增肿瘤包括含有丰富的神经纤维网和真正的菊形团的胚胎性肿瘤（embryonal tumors with abundant neuropil and true rosettes，ETANTR，也称之为胚胎性肿瘤伴随多层菊形团），室管膜母细胞瘤，以及在某些病例中的髓上皮瘤（medulloepithelioma）[33]。新分类中新增了伴多层菊形团的胚胎性肿瘤（embryonal tumor with multilayered rosettes，ETMR）、C19MC-改变的诊断。组织学特点上和ETANTR/ETMR一致的没有C19MC扩增的肿瘤，则应当被诊断为ETMR、NOS。如果一个肿瘤具有髓上皮瘤的组织学特点则应当被诊断为髓上皮瘤 (必须认识到，一些真正的髓上皮瘤并不具备C19MC的扩增)。
非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤（Atypicalteratoid/rhabdoid tumor，AT/RT）现在被定义为INI1 AT/RT或罕见的伴BRG1改变的AT/RT [34]。这些改变可以通过免疫组化方法检测相应的蛋白质、与基因改变相关联的细胞核表达的丧失来进行确认。如果一个肿瘤具有AT/RT的组织学特点但不具备任何诊断性的基因改变时，则只能诊断为CNS胚胎性肿瘤伴横纹肌样特征。换言之, AT/RT的确诊必须要具备分子缺陷特点。
对其它胚胎性肿瘤的理解正在经历变革，期待分子标记能够导致对这些肿瘤及其亚型进行更准确的分类。与此同时，新分类建立了一个回收站类别——CNS胚胎性肿瘤、NOS，后者则包括了既往被称之为CNS PNET的肿瘤。
颅内和脊柱旁神经鞘肿瘤的新分类和2007分类基本相似，只发生了很小的变化。考虑到黑色素性雪旺细胞瘤在临床（个别亚型的恶性行为）和遗传上（例如，和粘液瘤综合征（Carney Complex）以及 PRKAR1A基因有关）均与传统的雪旺细胞瘤存在着明显的不同，现在已经被认定为一个独立的实体。混合型神经鞘肿瘤（Hybrid nervesheath）已经被包含在新分类中，此瘤更常见于多种组合中；所以此类已经被分隔成为一个独立的实体，尽管它代表了一组肿瘤而不是一个清晰的亚型。最后，新分类命名了恶性周围性神经鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor ，MPNST）的2个亚型： 上皮样MPNST；伴随有神经束膜分化的MPNST。此二种在临床差异上明显，值得被命名为变种；然而其它亚型，例如MPNST伴随异向分化（恶性蝾螈瘤，腺状的MPNST等）则仅代表了组织学雏型。
（十三）脑膜瘤（Meningiomas）
新分类除了将侵入到脑部作为判断不典型脑膜瘤（WHO Ⅱ级）的一个标准之外，对脑膜瘤的分类和分级并没有做出修订。通常I级脑膜瘤中脑内侵入的出现提示该病变的复发率和死亡率均接近于Ⅱ级脑膜瘤[35]。新分类中侵入到脑内另加4个以上的有丝分裂数目就直接可以定性为不典型脑膜瘤（II级）。
（十四）孤立性纤维性肿瘤（Solitaryfibrous tumor，SFT）/ 血管外皮细胞瘤（hemangiopericytoma）
过去十年，软组织病理学家已经舍弃血管外皮细胞瘤这个名称，同时将这类肿瘤归入SFT这个诊断。考虑到对血管外皮细胞瘤的组织学理解、显著的临床病理联系，例如高的复发率和长期的系统性转移的风险，神经病理学家则保留了这个名称。SFT和血管外皮细胞瘤，包括那些位于神经轴的，都包含了12q13逆转、熔接NAB2和STAT6基因[36,37]，后者导致了能被免疫组化检测得到STAT6核表达[38]。
目前认为，SFT和血管外皮细胞瘤虽然可能不是同一个存在，但肯定存在相互重叠，所以新分类设立SFT /血管外皮细胞瘤这个类别。
有些在组织学上酷似SFT，但同时却表现出恶性转归的肿瘤，则被归类于Ⅲ级，即每10个高倍视野包含有5个或以上的有丝分裂像，仍然需要更进一步的研究来细化这种分级系统[39]。
考虑到过去十年系统性淋巴瘤和组织细胞肿瘤分类的变化，新分类将这些分类进行了相应的扩充，使之和相应的系统性同类相平行。
四、展望
与2007分类相比，新分类向前迈了一大步，即首次将分子参数整合入肿瘤的诊断。新分类设置了一个“回收站”类别（未确定分类，NOS），此类别需要更加精准的研究来明确具体归属。从长远看，新分类能够让临床诊疗、临床试验和流行病学研究变得更加便利，从而最终改善脑肿瘤病人的生活质量。
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