中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023版于日前更新。该指南的制定是基于循证医学证据、兼顾诊疗药品的可及性、吸收精准医学新进展，当中治疗方案的推荐等级是根据国内外临床研究成果和本学会专家意见所确定的，便于临床医生在临床实践中参考使用。2023版CSCO指南在HER-2阳性、激素受体阳性、三阴性乳腺癌领域均有更新。具体更新要点如下，分为乳腺癌术前新辅助治疗、术后辅助治疗、晚期解救治疗三部分：
1.HER2阳性乳腺癌
1.1.HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗
1.2.HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗后辅助治疗
●对于足疗程新辅助治疗后已经达到pCR的患者，术后辅助治疗可继续原来的靶向治疗。新辅助治疗仅使用曲妥珠单抗的患者，基于术后辅助治疗临床的数据，也可考虑双靶向治疗。
●新辅助治疗使用双靶的患者，若未达pCR，应合理选择后续治疗：在足疗程的前提下，若患者肿瘤退缩明显，则倾向推荐继续使用双靶向治疗；反之，肿瘤退缩不明显者，推荐换用T-DM1治疗。
●基于KATHERINE研究[1]，术前抗HER-2治疗仅使用曲妥珠单抗，且non-pCR的患者，使用T-DM1可进一步改善预后。但考虑目前尚未有T-DM1优于H（曲妥珠单抗） P（帕妥珠单抗）的阳性结果等，因此本指南目前优先推荐H P方案。
图1. KATHERINE研究的亚组无浸润性疾病生存结果示意图
2.三阴性乳腺癌（TNBC）
2.1.TNBC新辅助治疗
KEYNOTE-522[2]的研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗显著提高早期TNBC的pCR率（64.8%），且针对不同淋巴结转移状态和不同分期的早期TNBC患者，均能从帕博利珠单抗新辅助治疗中获益。帕博利珠单抗组与对照组相比，无事件生存期（EFS）具有显著改善，且新辅助/辅助治疗使用帕博利珠单抗可显著降低早期TNBC复发风险。部分研究结果展示如下：
图2. KEYNOTE-522研究各亚组的pCR结果示意图
图3. KEYNOTE-522研究EFS结果示意图
图4. KEYNOTE-522研究DPFS、DRFS、OS结果示意图
2.2.TNBC新辅助治疗后的辅助治疗
针对TNBC患者，专家组认为后续治疗应根据新辅助治疗后是否达到pCR进行选择。
（1）在足疗程的前提下，新辅助化疗如果未达pCR，根据CREATE-X研究，术后予以6-8周期的卡培他滨治疗，对于BRCA突变患者，在新辅助治疗后，亦可考虑使用奥拉帕利[3]。
仅在新辅助治疗中使用PD-1抑制剂的患者，辅助治疗才考虑使用PD-1抑制剂，且无论是否达到pCR，均可继续使用满1年，但期间应严格监测不良反应。
3.激素受体阳性（HR ）乳腺癌新辅助治疗
针对HR 乳腺癌需要术前新辅助治疗但又不适合化疗、暂不适合手术或无须即刻手术，以及新辅助化疗不敏感或疗效欠佳的激素依赖型患者，可考虑新辅助内分泌治疗。
注：CDK4/6i：国内已批准上市的CDK4/6抑制剂。
二、乳腺癌的术后辅助治疗
●专家组认为，对于腋窝淋巴结阴性的患者，需综合其他危险因素（如肿瘤大、ER阴性、组织学3级，Ki-67高表达等），选择最佳的治疗方案。
●既往研究提示，早期乳腺癌患者使用TC H治疗，2年无病生存率（DFS）和2年总生存率（OS）高达97.8%和99.2%[4]，APT研究[5]提示HER-2阳性小肿瘤（≤3cm）患者使用wTH方案，其3年无侵袭性疾病生存率可达98.7%。因此，对于T1N0，HER-2阳性的低危患者，可考虑选择TC H（I级推荐）或者wTH方案（II级推荐）。
●另外，由于曲妥珠单抗及帕妥珠单抗等药物可能增加心脏毒性，不建议与蒽环类化疗药同时使用，但可与辅助放疗、辅助内分泌治疗同时使用。对于激素受体阳性患者，如低危患者无须化疗，或虽需化疗但无法耐受化疗的患者，可以考虑内分泌联合靶向治疗。
2.三阴性乳腺癌的辅助化疗—初始治疗
●铂类药物在三阴性乳腺癌辅助治疗中的地位仍存在一定争议。
●PATTERN研究[6]显示，与FEC-T方案相比，含铂方案5年DFS提高了6.2%（86.5% vs 80.3%），复发风险降低35%，探索性亚组分析中发现年龄轻、肿瘤分级高者更倾向于从铂类治疗中获益。
●US9735研究[7]比较了TC与AC用于乳腺癌辅助化疗的疗效。该试验入组了较多的中、低危患者，结果显示，TC方案带来了无病生存期及总生存的提高。因此目前对于部分中、低危且需要接受辅助化疗的患者，尤其是存在蒽环类心脏毒性隐患时，优先推荐选择TC方案的辅助化疗。
3.激素受体阳性（HR ）乳腺癌辅助内分泌治疗
HR 乳腺癌辅助内分泌治疗是根据患者绝经情况进行分层，各分层的初始治疗更新如下：
3.1.HR 绝经后乳腺癌辅助内分泌—初始治疗
MonarchE[8]研究确立了阿贝西利在高危HR 乳腺癌患者的地位，但阿贝西利辅助治疗尚未纳入医保，对于部分不可及的患者，可考虑使用标准内分泌治疗。该研究证实阿贝西利 内分泌辅助治疗可带来显著的无侵袭性疾病生存期（IDFS）获益，且浸润病变或死亡风险降低33.6%（HR=0.664，P＜0.001）。此外，完成阿贝西利治疗后，意向治疗（ITT）人群的无远处复发生存（DRFS）率随着随访时间的延长获益幅度加深，4年时阿贝西利 内分泌辅助治疗的DRFS率获益增加5.9%。下图依次为该研究的IDFS和DRFS结果：
图5. MonarchE研究IDFS结果示意图
图6. MonarchE研究DRFS结果示意图
3.2.HR 绝经前乳腺癌辅助内分泌—初始治疗
根据MonarchE研究显示，接受阿贝西利联合内分泌治疗的高风险HR 乳腺癌患者的IDFS具有统计学上的显着改善，患者复发风险降低至36%。此研究结果确立了阿贝西利在高危患者中的地位，但如上述所提，阿贝西利辅助治疗尚未纳入医保，对于不可及的患者，可考虑使用标准内分泌药物。
三、晚期乳腺癌的解救治疗
1.HER2阳性复发转移乳腺癌治疗
●PHILA研究提示吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛方案在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的中位无进展生存期（mPFS）达到33.0个月（对照组10.4个月），且无论患者是否接受过曲妥珠单抗的治疗，吡咯替尼都能提高无进展生存获益。
●CLEOPTRA研究[10]证实多西他赛联合帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶向治疗（THP）较多西他赛联合曲妥珠单抗单靶治疗（TH），可明显延长PFS和OS，成为HER-2阳性既往曲妥珠单抗和紫杉类治疗未失败患者的首选治疗方案。
●SOPHIA研究[11]是一国际、随机、阳性对照Ⅲ期研究，结果得出与曲妥珠单抗组相比，马吉妥昔单抗组患者疾病进展或死亡风险降低27%。SOPHIA中国桥接研究数据支持了马吉妥昔单抗在中国HER2阳性转移性乳腺癌患者中开展临床应用，该研究结果得出马吉妥昔单抗在中国人群中有效且耐受性良好，与其在全球人群中的疗效一致。
●根据DESTINY-Breast03[12]研究的最新结果，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇烷类药物治疗的HER2 不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，与T-DM1相比，T-DXd显示出具有统计学显著性和极具临床意义的OS改善。在PFS方面，T-DXd和T-DM1分别为28.8个月和 6.8个月，T-DXd可显著延长患者的PFS。另外，T-DXd组经确认的ORR为78.5%，其中21.1%的患者完全缓解（CR）、中位缓解持续时间（DoR）为36.6个月。与T-DM1相比，T-DXd可降低死亡风险36%。
图7. DESTINY-Breast03研究BICR评估的PFS结果示意图
图8. DESTINY-Breast03研究OS结果示意图
DESTINY-Breast02[13]纳入的患者超过95%接受过≥2线治疗，最新的研究结果表明，T-DXd组的中位OS为39.2个月，盲态独立评审中心（BICR）评估的中位PFS为17.8个月。
图9. DESTINY-Breast02研究BICR评估的PFS结果示意图
图10. DESTINY-Breast02研究OS结果示意图
2.三阴性乳腺癌晚期解救治疗
●紫杉类治疗失败的定义为紫杉类药物解救治疗过程中发生疾病进展（至少完成两个周期），或辅助治疗结束后12个月内发生复发转移。
●BG01-1312L研究显示，对于蒽环类和紫杉类治疗失败的晚期乳腺癌，与单药卡培他滨相比，优替德隆联合卡培他滨可明显延长PFS和OS，为蒽环类和紫杉类失败的晚期乳腺癌提供了新的治疗方案。
3.HR 晚期乳腺癌解救治疗
2023版CSCO乳腺癌诊疗指南中，HR 晚期乳腺癌的解救内分泌治疗有较多更新。总体而言，基于不同CDK4/6i的临床研究、适应症、医保等政策差异，针对内分泌联合CDK4/6i方案进行全面调整，其中针对有医保/适应症的内分泌靶向药物作为I级推荐，未纳入医保的内分泌靶向药物调整为II级推荐。除此之外，基于临床研究及靶向内分泌药物新获批的适应症，增加新的治疗方案。具体更新如下：
多临床研究已确定CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性晚期乳腺癌患者中的地位与作用，但不同类别CDK4/6抑制剂，其作用机制、用法用量、适应证、不良反应并不完全一致，因此临床中可根据临床研究的纳入人群、患者的具体情况合理选择CDK4/6抑制剂及联合药物。部分相关研究及其结果列举如下：
下表为相关研究结果汇总：
图11. 部分CDK4/6抑制剂于乳腺癌领域的相关研究汇总
专家组指出，晚期乳腺癌二线内分泌治疗的选择，应结合既往内分泌治疗用药及治疗反应情况，尽量不重复使用辅助治疗或复发/转移内分泌治疗使用过、并定义为耐药的药物。
2023版CSCO乳腺癌指南更新是基于最新的国内外临床研究结果、获批适应症、医保纳入情况等因素，结合CSCO专家组意见，推荐适合我国实际临床乳腺癌的治疗方案，为临床医生提供参考。随着帕博利珠单抗在国内取得乳腺癌领域新适应症，帕博利珠单抗联合化疗在本次指南中成为早期TNBC新辅助/辅助治疗的II级推荐方案，中国乳腺癌患者正式进入免疫治疗时代，期待免疫治疗未来能在临床实践中为中国的乳腺癌患者带来更多惊喜。除此之外，根据DESTINY-Breast03研究得出T-DXd与T-DM1相比，T-DXd显示出具有统计学显著性和极具临床意义的OS改善和PFS获益，基于此研究结果，T-DXd获NMPA批准用于治疗既往接受过抗HER-2药物治疗的不可切除或转移性HER-2阳性成人乳腺癌患者，开启了HER-2转移性乳腺癌二线治疗的新纪元。本指南更是明确了HER-2阳性复发转移性乳腺癌患者TKI治疗失败后的抗HER-2 ADC药物为T-DXd（2A）和T-DM1（2A）。随着恩美曲妥珠单抗（T-DM1）进入国家医保目录，T-DM1在HER-2新辅助治疗后的辅助治疗上进行了证据级别调整，将其推荐用于新辅助治疗后有残余病灶的HER-2阳性乳腺病的辅助治疗。另外，值得关注的是在本次指南更新中，HR 晚期乳腺癌的解救内分泌治疗有较多的内容更新。日前瑞波西利获NMPA批准上市，为中国广大绝经前/围绝经期HR阳性/HER-2阴性晚期乳腺癌患者带来新的治疗选择，该药在治疗绝经前和围绝经期的侵袭性晚期HR阳性/HER-2阴性乳腺癌患者亦有优异的疗效。加上，哌柏西利获批适应症增加、阿贝西利进入国家医保目录等，期待随着更多CDK4/6抑制剂研究的深入探索，能持续造福更多的乳腺癌患者。
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