胃癌是全球常见的恶性肿瘤，其发病率有地域性差异，东亚地区高，而在北美地区低。由于早期胃癌缺乏典型临床表现，多数患者在确诊时已处于进展期，且只有40%-50%的进展期胃癌能获得根治性切除的机会，但是单纯根治性切除后复发率高达80%，OS约12个月，5年OS率低于30%，预后仍然不佳。
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针对这一现状，不同区域基于自身区域胃癌患者的情况，发展出不同的治疗策略。
北美
北美基于INT-0116、GALGB80101等研究采用手术（R0 D1）+术后同步放化疗的模式。
欧洲
欧洲基于MAGIC、FFCD 9703等研究采用新辅助化疗+手术（R0 D1）+辅助化疗的模式。
亚洲
亚洲基于ACTS-GC、CLASSIC等研究采用R0 D2根治术+术后辅助治疗的模式。
目前而言，欧洲是胃癌治疗采用新辅助最为普遍的区域，这主要是基于MAGIC及FNCLCC/FFCD研究的阳性结果，证明术前新辅助化疗优于单纯手术；但是此两项研究并未与术后辅助治疗对比。
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然而，对于亚洲胃癌患者，由于R0 D2根治术+术后辅助治疗是其标准治疗模式，因此是否采用新辅助治疗首先需要回答的问题就是新辅助化疗和术后辅助化疗模式孰优孰劣？
PRODIGY研究纳入530例初诊局晚期胃癌患者（cT2,3/N+M0或cT4/NanyM0），证实新辅助DOS化疗+D2手术+术后S-1辅助化疗与D2手术+术后S-1辅助化疗相比，可改善无进展生存期（HR，0.70；95%CI，0.52-0.95；P=0.023），并且耐受性良好[1]。
RESOLVE研究纳入1094名初治局晚期及晚期胃癌患者（cT4aN+M0/cT4bNxM0），证实3个周期的SOX新辅助治疗使大部分患者获得了明显降期的效果，且相对只有辅助化疗方案，显著提高了3年DFS[2]。
RESONANCE研究纳入772例ⅡA-ⅢC期患者，比较术前接受2-4个周期的SOX方案治疗，术后接受4-6个周期的SOX方案与术后接受8个周期的SOX方案治疗的疗效差异。研究发现新辅助治疗+辅助治疗可以增加IIA-IIIC期胃癌患者的R0切除率，延长患者的中位生存时间、DFS和OS[3]。
JCOG0501研究纳入300名4型和大型3型临床可切除的胃腺癌患者，比较增加S-1+CPPD两个周期新辅助治疗相较标准的治疗方案（D2手术，术后S-1辅助治疗1年），并未改善生存[4]。
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基于如上的研究结果，亚洲各国的治疗策略也呈现出不同，主要表现为对于新辅助治疗的适用人群的界定。
日本JGCA指南中，新辅助化疗未被推荐为常规治疗方式，推荐的新辅助化疗适应证为：
（1）
预计可R0切除但复发风险较高的患者，如cTNM ⅢA-ⅢC期（cT4，cN+，无腹膜/肝转移）
（2）
预计可R0/R1切除但预后较差的患者，如淋巴结广泛转移、体积较大的Borrmann Ⅲ、Borrmann Ⅳ型
2019年CSCO指南推荐新辅助化疗的适合人群在临床分期Ⅲ期（cT3-4aN1-3M0）胃癌的基础上增加了临床分期Ⅱ期（cT1-2N1-3M0及cT3-4N0M0）的食管胃结合部胃癌，并且cⅡ期及cⅢ期的食管胃结合部癌将新辅助化疗作为1级推荐。
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此外，对于新辅助治疗的化疗方案，哪个方案是最适合的方案，是3药方案还是2药方案，目前还没有明确的结论。考虑到各国治疗情况的不同，我们聚焦于中国专家对于该领域的探索。
关于新辅助方案疗效对比，周爱萍教授发起的II 期MATCH研究纳入初治的HER2阴性局晚患者（cT3-4/NanyM0），比较DOS与SOX新辅助疗效的差异，可发现DOS方案显著提高患者的MPR率及R0手术率，其3年PFS率分别为52.3% vs 35%。尤其值得注意的是，相较于SOX方案，DOS方案并未显示高的血液学毒性发生率[5]。
而朱正纲教授发起的II期Dragon III研究，比较4个周期的FLOT方案与3个周期的SOX方案的新辅助疗效差异，发现两方案在肿瘤降期方面无差异，且副反应发生率上也没有差异[6]。
上述两项研究给予了新辅助化疗方案优化的方案，但是两项研究均为II期研究，尚需要更大样本量的研究来对该问题进行回答。
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此外，由于免疫检查点抑制剂已经证实其对于晚期胃癌患者的获益，因此多项研究尝试将PD-1/L1抑制剂前移至围手术期，大多数该类研究为早期单臂研究，而DANTE研究[7]和ChiCTR2000030610研究[8]为II期双臂研究，分别为阿特丽蛛单抗+FLOT vs FLOT及卡瑞利珠单抗+FLOT vs FLOT，其pCR率分别为11.5% vs 4.8%以及 25.0% vs 24.0%。
因此，目前对于围手术期免疫检查点抑制剂的加入是否能带来治疗的获益，尚无法给予明确的结论，而不久的将来，也许KEYNOTE-585的研究结果将会给与这个问题明确的答案。
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而针对有明确分子分型的局晚期患者，比如HER2阳性，MSI-H/dMMR患者，是否增加靶向药物或者免疫检查点抑制剂能收获更好的疗效，众多研究正在开展。
1.HER2阳性患者
对于HER2阳性患者，HER-FLOT研究表明FLOT+曲妥珠单抗方案围手术期治疗HER2阳性局晚期患者具有良好的病理缓解率，然而该研究是单臂研究，需要进一步验证。
NEOHX研究也表明XELOX+曲妥珠单抗在新辅助治疗中也可收获良好疗效。然而，该2项研究均为单臂设计，因此还需进一步确证[9]。
PETRARCA研究研究曲帕双妥+FLOT的效果，虽然达到研究主要终点pCR，但是由于曲帕双妥+FLOT针对晚期一线HER2阳性胃癌患者治疗失利（JACOB研究），因此PETRARCA研究提前终止，未获得生存数据[10]。而曲帕双靶对于胃癌新辅助治疗是否获益，期待INNOVATION研究能给我们答案。
2.MSI-H/dMMR患者
而对于MSI-H/dMMR患者，由于微卫星不稳定性通常与胃癌患者的化疗缺乏益处有关，且是免疫治疗疗效的最强预测因素之一，因此，其治疗方案尝试的主要为豁免化疗方案。
NEONIPIGA采用PD-1+CTLA4联合抑制（纳武单抗+伊匹单抗）的策略，收获58.6%的pCR率[11]；类似的研究还有INFINITY研究，采用度伐利尤单抗+曲美木单抗收获60%的pCR率，同样证实了双免治疗对于该类患者的可行性[12]。
参考文献
参考文献：
[1] Kang YK, et al. J Clin Oncol. 2021, 39(26), 2903-2913.
[2] Zhang X, et al. Lancet Oncol, 2021, 22(8): 1081-1092.
[3] Wang X, et al. BMC Cancer, 2021, 21(1), 20.
[4] Iwasaki Y, et al. Gastric Cancer. 2021, 24(2), 492-502.
[5] 2022 ASCO, Abstract 4031.
[6] Sah BK, et al. Nat Commun. 2020, 11(1): 6093.
[7] Al-Batran SE, et al. Ann Oncol, 2021, 32(suppl 5), 1069.
[8] Liu Z, et al. J Clin Oncol, 2022, 40(suppl16), e16044.
[9] Rivera F, et al. Eur J Cancer, 2021, 145.
[10] Hofheinz RD, et al. ASCO 2020. Oral Abstract 4502.
[11] André T, et al. J Clin Oncol. 2023, 41(2), 255-265.
[12] Raimondi A, et al. Cancers (Basel). 2021, 13(11), 2839.
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