作者：刘凤林, 蔡天翼, 顾杨阳
文章来源：中华消化外科杂志, 2023, 22(10)
摘要
胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一。胃癌患者中，局部进展期胃癌占比高。对于此类患者，单纯施行手术治疗疗效较差，并且术后复发风险较高。随着治疗模式的不断发展，出现了各类临床试验和新的治疗理念，局部进展期胃癌的治疗模式也由单一化疗逐渐转变为多种疗法联合等新型治疗模式，以改善患者疗效并延长其生存时间。笔者深入阐述局部进展期胃癌围手术期新辅助化疗和转化治疗现状及进展。
一、新辅助化疗
（一）新辅助化疗适用人群
近年来，世界各国学者针对局部进展期胃癌积极开展前瞻性临床研究，探讨新辅助治疗的疗效，并据此制订针对不同地区和患者情况的胃癌治疗指南。根据最新版本的不同指南，新辅助化疗在适应人群范围存在差异。NCCN的胃癌临床实践指南推荐：全身状况良好、潜在可切除病灶且临床分期为cT2~4N0~3期的患者首选新辅助化疗或新辅助放化疗，将术前辅助化疗联合术后辅助治疗模式作为临床分期≥cT2N0期胃癌的首选治疗方式。欧洲肿瘤内科学会推荐的适用范围较NCCN更广，推荐为临床分期≥cT1N0期可切除胃癌患者。日本胃癌协会治疗指南对局部进展期胃癌的新辅助治疗适应证相对较保守，推荐的新辅助化疗适应证为：（1）预计可R0切除但复发风险较高的患者，如cTNM ⅢA~ⅢC期［cT4，cN ，无腹膜和（或）肝转移］患者。（2）预计可R0或R1切除但预后较差的患者，如淋巴结广泛转移、体积较大的Borrmann Ⅲ型、Borrmann Ⅳ型患者。中国临床肿瘤学会胃癌临床指南对新辅助化疗的适应证进行明确规定，推荐临床分期Ⅲ期（cT3~4aN1~3M0）胃癌和临床分期Ⅱ期（cT1~2N1~3M0及cT3~4N0M0）的胃食管结合部胃癌患者行包括SOX、XELOX、FOLFOX（5-氟尿嘧啶 亚叶酸钙 奥沙利铂）DOS及FLOT方案的新辅助治疗。局部进展期胃癌新辅助化疗的适应证目前尚无统一标准，NCCN及欧洲肿瘤内科学会指南的适应证范围较大，而日本胃癌协会及中国临床肿瘤学会的指南对于新辅助化疗的适用人群相对保守。
（二）新辅助化疗的方案选择
全世界范围内局部进展期胃癌的治疗模式存在东西方差异，欧美地区较多采用围手术期化疗，亚洲则以R0D2根治术 术后辅助治疗模式为主。基于欧洲MAGIC研究，ECF（表柔比星 顺铂 氟尿嘧啶）围手术期化疗方案表现出显著的降期效果，使T1期和T2期胃癌患者比例增加，并显著改善患者5年生存率（36%比23%，P=0.009），这奠定了欧洲的围手术期化疗模式，开启了新辅助化疗治疗局部进展期胃癌的新模式。随后进行的FNCLCC和FFCD Ⅲ期研究对围手术期化疗的有效性和安全性进一步确认。2019年发表的FLOT4研究是胃癌新辅助治疗史上又一里程碑。该研究将FLOT方案（氟尿嘧啶 奥沙利铂 多西他赛 亚叶酸钙）与MAGIC研究的ECF方案比较，明显改善患者的无病生存时间（30个月比18个月，P<0.05）和总生存时间（50个月比35个月，P<0.05）。由于其具有重要的临床应用价值，以铂类药物为基础的FLOT方案随即被写入NCCN指南，作为局部进展期胃癌的Ⅰ类推荐。
接受D2淋巴结清扫患者行新辅助化疗的价值尚未得到证实，因为欧洲研究中D2根治术患者比例低（30%~50%）。近些年，亚洲国家也开展了对针对胃癌围手术期新辅助化疗研究，韩国和我国学者开展的PRODIGY和RESOLVE 2项Ⅲ期RCT也取得阳性结果。韩国PRODIGY研究将530例局部进展期胃癌或胃食管结合部腺癌患者按1∶1比例随机分入CSC组［新辅助DOS（奥沙利铂 替吉奥 多西他赛） 手术 辅助替吉奥］和SC组（手术 辅助替吉奥），结果显示：CSC组患者3年无进展生存率高于SC组（66.3%比60.2%，P=0.023），新辅助DOS方案序贯手术及替吉奥辅助化疗使局部进展期胃癌患者的无进展生存时间显著延长。另1项我国的RESOLVE研究将患者随机分配A组［D2根治术 XELOX（奥沙利铂 卡培他滨）］、B组［D2根治术 SOX（奥沙利铂 替吉奥）］和C组（新辅助SOX D2根治术 辅助SOX），主要研究终点为3年无病生存时间，次要研究终点为5年总生存时间。其结果显示：C组患者病理学肿瘤降期更明显，获得更高的R0切除率，与A组比较，C组无病生存率更高（51.1%比59.4%，P =0.027），围手术期SOX化疗较术后XELOX可提高3年无病生存时间，证实了SOX方案在新辅助化疗和术后辅助化疗中的作用。我国学者报道的1项基于多中心研究结果显示：临床分期为cT2~4aN0~3M0期行D2根治术患者，接受新辅助化疗（752例）与直接手术 辅助化疗（1 293例）比较，前者中位总生存时间显著延长（65个月比45个月）。结合以上研究，以R0D2为基础的新辅助化疗优于术后辅助化疗，为此类患者的治疗提供了新的循证医学证据，有望为临床实践指南带来更新和改进。
（三）新辅助化疗的周期数
对于局部进展期胃癌的新辅助化疗周期数，目前尚无统一标准，仍存在较多争议。多数日本研究采用2个周期方案。MAGIC研究选择3个周期，而FFCD研究选择4个周期，并认为对患者有益。1项Ⅱ期临床试验COMPASS研究中，将83例局部进展期胃癌患者按治疗方案随机分为4组，A组为2个周期SP（替吉奥 顺铂）方案；B组为4个周期SP方案；C组为2个周期紫杉醇联合顺铂方案；D组为4个周期紫杉醇联合顺铂方案；其病理学缓解率分别为43%、40%、29%、38%。初期试验结果显示：只有B组（10%）和D组（10%）达到了病理学完全缓解，并且不会引起毒性升高。COMPASS-D研究进一步比较了进展期胃癌患者行2个周期或4个周期SP（替吉奥 顺铂）方案与DCS（多西他赛 顺铂 替吉奥）方案新辅助化疗对生存时间的影响，该试验以病理学反应率（完全缓解或残余肿瘤<10%）为早期观察指标，结果显示：病理学反应率SP组为19.4%，DCS组为15.4%，2个周期组为15.6%，4个周期组为19.0%；R0切除率SP组为72.7%，DCS组为81.8%，2个周期组为80.3%，4个周期组为74.2%。虽然不同研究的化疗周期数不同，但新辅助化疗的周期数选择主要是针对进展期胃癌采取不同的方案。目前，评价疗效主要包括影像学评价、体质量、症状、体征及肿瘤标志物检测。新辅助化疗1~2个周期后使用影像学手段评估化疗药物对患者的疗效，以便医师随时调整治疗方案，判断和选择合适的新辅助化疗周期数。综上，进展期胃癌新辅助化疗的周期数选择应综合考虑化疗方案、疗效、不良反应和药物疗效等多种因素。不同的化疗方案产生的不良反应和药物疗效也不同，这些因素都决定新辅助化疗周期数的选择，进而影响患者的治疗效果和临床结局。
（四）新辅助化疗联合靶向治疗
对于人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性的肿瘤，联合曲妥珠单克隆抗体化疗有望成为一种新的新辅助化疗方案。曲妥珠单克隆抗体是靶向作用于HER2的单克隆抗体，可与HER2特异性结合，通过阻断EGFR与HER2的结合来抑制肿瘤细胞生长。Wang等于2010年报道首例由于HER2过表达应用曲妥珠单克隆抗体达到病理学缓解的患者，证实了此类药物在新辅助化疗中的积极作用。Wagner团队目前正在进行的针对胃食管结合部腺癌增加曲妥珠单克隆抗体的Ⅱ期试验，旨在证明曲妥珠单克隆抗体相较于普通化疗药物在新辅助化疗中的优越性。帕妥珠单克隆抗体是一种重组人源化单克隆抗体，可与曲妥珠单克隆抗体发挥协同作用抑制肿瘤生长。双药联合新辅助化疗已被证实在HER2阳性乳腺癌中有显著疗效。因此，1项Ⅱ~Ⅲ期研究针对HER2阳性局部进展期胃癌使用曲妥珠单克隆抗体和帕妥珠单克隆抗体联合新辅助化疗的疗效进行探索，最终81例患者被纳入分析，结果显示：曲妥珠单克隆抗体和帕妥珠单克隆抗体联合FLOT化疗，与FLOT组比较，显著提高病理学完全缓解率（35%比12%，P =0.02）及病理学淋巴结阴性率（68%比39%）。拉帕替尼是一种表皮生长因子受体和HER2双重抑制剂，De Silva等对其在术前新辅助化疗中的疗效进行评估，结果发现拉帕替尼有助于提高患者生存时间。
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