肿瘤临床实验的替代终点是什么？你都了解吗？

编译：王鑫

来源：肿瘤资讯

Ⅲ期临床试验证实新药临床获益，才能通过FDA审批。临床获益包括生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤相关症状减轻。总生存期（OS）定义为从随机化到各种原因导致患者死亡之间的时间，该研究终点客观、精确和易于分析，是最可靠的临床试验终点。但OS要求样本量大、随访期长、费用高，易受后续药物干扰混淆生存期的分析。在个体化治疗时代，考虑到OS诸多限制，当某类药物用于治疗少见疾病或对现有治疗有明显改进时，可采用替代终点申请药物上市。

替代终点NIH定义为可替代临床终点的生物标志。FDA定义更加具体，为一种能够代替重要的临床结局的实验室测量指标、临床症状或体征，经过干预可使其变化，这种变化能直接反映病人的感觉、功能状况或生存情况。替代终点特点临床终点获得快、样本量小、随访期短。常用的替代终点有客观有效率（ORR）、无进展生存期（PFS）。

替代终点必须能可靠地预报出干预措施对临床结局的全部作用。Prentice标准为①与真正临床结局相关性良好，②能客观反映干预措施对真正临床结局的全部效应，但多数替代终点不能同时满足这两点。

Buyer标准更加实用并给出具体统计学方法，①个体水平上，至少一个临床试验的病例资料证实替代指标与临床结局相关；②试验水平上，多项临床试验验证替代指标能反映干预措施后两个临床终点，同时满足这两点的替代终点有效性高。以PFS为例，个体水平上Spearman系数接近1，试验水平上 Copula 模型R2检验值接近1，则PFS与OS相关性强。

Zer等分析在转移性软组织肉瘤随机试验中PFS、RR、3个月PFS、6个月PFS能否作为OS的替代终点。研究分析1974年到2014年之间进行的52项转移性软组织肉瘤研究，共计9762例患者，PFS和RR与OS显著相关，系数分别为0.61和0.51，但未发现3个月PFS、6个月PFS与OS相关，提示在转移性软组织肉瘤PFS和RR可作为OS的替代终点。

不断提高替代终点的适用性很重要：第一、1993年FDA启动的加速批准项目使用替代终点，用于批准治疗严重疾病和可解决临床亟待需求的药物；第二，个体化医学时代和抗肿瘤药物快速发展，很多药物在等待III期临床研究验证；第三，对少见疾病开展以OS为研究终点的III期临床研究困难。第四，目前研究经费限制开展大规模临床试验。以替代指标为终点的试验规模小，完成时间短，一旦得到验证，可以解决上述问题。

参考文献

1、Surrogate End Points and Their Validation in Oncology Clinical Trials. J Clin Oncol. 2016 Mar 7

2、Zer A, et al: Evolution of randomized trials in advanced/metastatic soft tissue sarcoma: Endpoint selection, surrogacy and quality of reporting. J Clin Oncol. 2016 Mar 7

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