随着对癌症分子生物学及免疫机制了解的深入，目前转移性非小细胞肺癌的治疗有了新型靶向治疗及免疫治疗等方案；但随着新方案的出现，逐渐发现传统的实体瘤疗效评估标准（RECIST）可能并未完全反映相关方案的临床获益，如抗PD-1及抗PD-L1与多西他赛的比较中，其总有效率仅约15-20%，PFS 率则无改善，但其总生存却有显著改善。此外，可能由于某些患者中部分免疫治疗的延迟效应，因此可能出现某些类似病变进展的非经典表现；加之患者的异质性，因此某些临床试验的统计学数据并无优越性。
基于上述原因，上述新型治疗方案的临床试验也需要新型中间终点指标（intermediate end point）来对疗效进行早期检测、将各种方案进行整合、解读探索性研究的结果等。目前提出可以观察某一个时间点（如12个月时）的生存率作为免疫治疗临床试验的中间终点指标、即里程碑分析。这一分析方法有诸多优点，如简单、可以克服生存曲线中中位时间延迟的缺点等。
为进一步明确里程碑分析的作用及优点，并探索相关临床试验中里程碑分析的最佳时间点，美国FDA药物评估及研究中心Blumenthal教授等对向FDA申报、有150例以上患者、且对意向性治疗患者进行了评估的临床试验进行了分析；文章提前在线发表于JAMA oncology，肿瘤资讯为大家编译介绍如下。
2003年1月1日至2013年12月31日期间，总计14项关于转移性非小细胞肺癌的随机临床试验主动向FDA申报进行监控，作者对这些试验结果进行初步的meta分析；后纳入2014年1月1日至2016年12月31日期间的11例随机临床试验进行相关分析。
结果表明，25项试验中总计20013例进展期肺癌患者，男性65.4%，女性34.6%，平均年龄60岁（18-92岁）。统计学分析表明，12个月OS的里程碑比率与OS HR之间存在中等程度相关性（R2=0.80）、9个月OS里程碑比率与OS HR之间存在中等程度相关性（R2=0.67）；9个月PFS 里程碑比率同OS HR之间未见相关性（R2=0.19）、6个月ORR里程碑比率及 OS HR之间未见相关性（R2=0.05）。根据治疗方案进行比较，免疫治疗相比化疗的OS HR为0.69，PFS HR为0.82；靶向治疗相比化疗的OS HR为0.98，PFS HR为0.48。
该研究对里程碑比率的分析表明，12个月及9个月的OS里程碑比率与OS HR之间有中等程度相关性，而9个月PFS 或6个月ORR里程碑比率与OS HR之间无相关性。尽管12个月时的OS（里程碑比率）与OS HR之间具有最强相关性，但这一时间可能并非以后试验的最佳时间，因为随着免疫治疗的增加、大量新型标志物引领的治疗方案等，以后试验中纳入的患者可能生存期更长。总之，里程碑比率可用于临床试验结果总结或解读的有效补充，或作为探索性研究中的次要终点。
新型治疗方案层出不穷，但相关指标的判断是否该遵循传统的长期随访、一定时间后再对生存获益等进行分析的老路？至少目前阶段，答案是肯定的！但寻找新型中间终点指标来对疗效进行早期检测、解读探索性研究的结果等也是必要的。期待有更多里程碑分析的文章出现！
Blumenthal GM,Zhang L,Zhang H,et al.Milestone Analyses of Immune Checkpoint Inhibitors, Targeted Therapy, and Conventional Therapy in Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Trials: A Meta-analysis[J].JAMA oncology,2017.
DOI:10.1001/jamaoncol.2017.1029
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