20岁戴上肥厚型心肌病的帽子，晚年才摘去，结果更悲怆 | 麻省总医院病例
一名78岁男性在20多岁出现少汗、劳累性头晕后被诊断为肥厚型心肌病，之后渐次出现高血压、劳力性呼吸困难、心律失常、肾功能不全。这些症状似乎是患者病情发展的正常轨迹。 患者的孙子担心会遗传某种影响体育活动的家族性心脏病，因而请医生进行更深入的分析并最终揭开导致患者一系列症状的致病元凶。倘使患者能够早期确诊，或许他的人生轨迹会不尽相同。 我们在此简介这则麻省总医院病例。阅读全文翻译，请访问《NEJM医学前沿》官网、APP或点击微信小程序图片。 NEJM医学前沿 病例10-2022：一名心室壁明显增厚的78岁男性 小程序
一名78岁的男性因双侧心室壁增厚、进行性二尖瓣反流和室性心律失常在本院接受评估。 这名患者在高中和大学时曾是一名杰出的全能运动员。然而，在他20多岁的时候，他发现自己竞争力丧失，他注意到自己不像队友那样出那么多汗。在一次与运动相关的劳累性头晕发作后，医师对他进行了评估，诊断为肥厚型心肌病。 本次评估25年前，经胸超声心动图（TTE）显示左心室壁对称性增厚至19 mm（参考值，≤11），左心室射血分数为74%，二尖瓣增厚，轻微二尖瓣反流，无左心室流出道压力梯度。心电图显示窦性心律，不完全性右束支传导阻滞，胸前导联J点抬高，QRS波电压符合左心室肥大的心电图标准（图1A）。患者血压为160/90 mmHg，开始接受琥珀酸美托洛尔治疗，随后又因高血压接受氨氯地平治疗。
在接下来的10年里，患者有间歇性胸部不适、劳力性呼吸困难和腿部水肿。胸部不适和劳力性呼吸困难多发生在行走或进食后。开始加用依那普利治疗，并根据需要服用氨苯喋啶-氢氯噻嗪治疗腿部水肿。 在本次评估9年前，患者出现完全性房室传导阻滞和有症状的心动过缓（图1B），伴有恶心、头晕和胸部不适。放置临时经静脉起搏导线；当时的冠状动脉造影结果与之前的检查结果相比无变化。肌酐水平为1.2 mg/dL（106 μmol/L；参考范围，0.6～1.5 mg/dL[53～133 μmol/L]）；血电解质、促甲状腺素及血清蛋白电泳结果正常。放置双腔植入型心律转复除颤器（ICD）。4个月后，患者发生心房颤动。在经食管超声心动图引导下进行心脏复律，患者恢复窦性心律。但3日后心房颤动复发。患者开始接受胺碘酮和华法林治疗。 在进行本次评估4年前，在一次度假旅行中，患者因摄入高钠食物后出现肺水肿而在另一个州的医院住院。患者接受静脉给予呋塞米治疗，出院时开了口服呋塞米处方。患者因头晕停止氨氯地平治疗。 在随后4年的随访中，患者报告在爬一段楼梯或在斜坡上行走时出现疲劳和劳力性呼吸困难。此外，他每晚有一次夜尿，睡觉需要枕两个枕头，并有间歇性哮鸣，包括将他从睡眠中唤醒的哮鸣发作。患者继续口服呋塞米治疗。ICD检查发现复发性非持续性室性心动过速。 在本次评估之前约3.5年，患者跌倒过一次，这与他的心脏状况无关。当时，在没有静脉注射造影剂的情况下，对头部进行计算机断层扫描，没有发现任何出血或卒中的证据，但显示脑室周围和白质深部低密度区域。肺功能检查结果正常。 患者是应他两个十几岁的孙子的要求来接受本次评估的，他们想了解有无可能影响他们参加体育活动的家族性心脏病的危险因素。系统回顾显示，值得注意的表现包括间歇性心悸、慢性眼干、听力下降、双耳耳鸣（右耳比左耳严重）、不宁腿和便秘。他的病史包括心肌病、冠心病、房室传导阻滞和心房颤动、血脂异常、高血压、进行性肾功能不全、白内障、前列腺肥大伴原位癌。患者使用的药物包括呋塞米、华法林、胺碘酮、阿司匹林、阿托伐他汀、美托洛尔、依那普利和坦索洛辛，以及氟替卡松吸入剂。 患者是一位退休的高管，和配偶住在马萨诸塞州。家族史包括：父亲患脑癌，母亲患阻塞性肺疾病和肺癌，他的姐妹死于肺癌。他的姐妹和外甥女也有肥厚型心肌病病史。他的家族有地中海血统；关于其他亲属的信息有限。他的儿子和孙子都很健康，据报告，他儿子的心电图和超声心动图结果正常。患者不喝酒，也从不抽烟。 体格检查：心率为79次/分，血压106/60 mmHg。体重为89 kg，体质指数为26.6。左心搏动明显。听诊可闻及S2心音分裂，可在整个心前区闻及3/6级收缩期杂音，在Valsalva动作期间未改变，在心尖处闻及2/6级全收缩期杂音并放射至腋窝；无S3心音。患者有轻微下肢水肿和轻度慢性静脉淤滞。其余检查正常。 值得注意的实验室检查结果包括肌酐水平为1.5 mg/dL（133 μmol/L），血尿素氮水平为39 mg/dL（13.9 mmol/L），氨基末端B型利尿钠肽前体水平为2,523 pg/mL（参考范围，0～1,800），尿分析提示蛋白为1+。血铁、糖化血红蛋白、促甲状腺素和游离甲状腺素水平正常，抗核抗体检测呈阴性。心电图显示心房颤动和心室起搏。TTE检查完善后进行了其他诊断检查。 这名78岁的男性因慢性心室壁增厚、二尖瓣反流和复发性室性心动过速而就诊。在确定心肌病的基础病因时，重要的是根据病史和体格检查结果，并从超声心动图获得诊断线索。左心室壁重度对称性增厚，舒张末期测量的厚度为21 mm（图2A和2B）。左心室壁厚度因性别和体表面积不同而不同，但通常≤11 mm。整体收缩功能有临界性损害。 左心室壁增厚最常见的原因是高血压心脏病，高血压患者左心室可出现向心性肥厚、偏心肥厚或向心性重构。根据左心室质量指数和相对的心室壁厚度来区分心室重构类型；同时存在的肥胖、瓣膜病或缺血性心脏病，以及遗传因素可以影响重构类型。与高血压相关的左心室壁增厚是可逆的。该患者曾接受高血压治疗，在本次评估时血压正常。此外，高血压心脏病的另一个特征（主动脉窦管连接处消失）未出现（图2A）。 左心室壁增厚可能是运动训练的结果。运动员的左心室内径、室壁厚度和容积可能增加，但运动员的心脏收缩和舒张功能正常，还伴随窦性心动过缓。左心室壁厚度≥13 mm在运动员中并不常见。随着训练的结束，心脏壁厚度通常会减少。患者有长期的左心室壁增厚史，在停止运动很久后增厚仍在发展；这提示某种基础疾病导致了他的左心室壁增厚。 左心室肥厚可由主动脉瓣狭窄、主动脉瓣下狭窄、主动脉瓣上狭窄或主动脉缩窄引起，但这些异常可以在超声心动图上发现。患者主动脉瓣增厚，但多普勒超声心动图未显示有临床意义的主动脉瓣阻塞（图2C）。 上述诊断均不能解释右心室壁同时增厚的原因。因此，在该患者的鉴别诊断中必须考虑与双心室壁增厚相关的情况。 患者的姐妹和外甥女均有肥厚型心肌病，提示家族遗传疾病。传统的肥厚型心肌病是一种常染色体显性遗传病，是由肌小节蛋白突变引起的。据估计，该病的患病率为每500人就有1人，但由于有些病例未被诊断，患病率可能高于估计值。肥厚型心肌病最常见的表现是仅有左心室肥大。然而，临床表现异质性较大，可能发生右心室肥大，因此诊断困难。70%的肥厚型心肌病患者存在左心室流出道梗阻或者随着时间推移会发生左心室流出道梗阻。乳头肌肥大或移位、乳头肌异常插入、二尖瓣瓣叶伸长伴收缩期前向运动和向后的二尖瓣反流是常见的超声心动图特征。虽然该患者有乳头肌肥大，但他有二尖瓣增厚和中心性二尖瓣反流（图2D）。 心肌水肿可导致心室壁增厚。它可以发生在由于肾衰竭或心力衰竭而处于全身水肿状态的患者或急性心肌炎患者。然而，与水肿或心肌炎相关的心室壁增厚程度比本例观察到的要轻。他的临床表现不符合水肿状态或急性疾病。 这位患者是否患有与双心室壁增厚相关的全身多器官疾病？他有少汗、听力减退、慢性眼干、便秘、肾功能不全等病史，这些都可能是全身疾病的特征。 双心室壁增厚可能与心脏淀粉样变相关，心脏淀粉样变是全身疾病的一部分——轻链（AL）淀粉样变性或甲状腺素转运蛋白淀粉样变性。心脏淀粉样变性的特征包括水肿、腹水和限制性心肌病引起的呼吸困难；心输出量低引起的疲劳；以及心动过缓和心脏传导阻滞。心力衰竭通常进展迅速，特别是在心脏AL淀粉样变性患者中。 心脏淀粉样变性的一个显著特征是超声心动图上观察到的心室壁厚与心电图上观察到的QRS电压之间存在差异；典型的QRS波电压降低，尽管可能出现假梗死模式。本例患者疾病进展缓慢，使得心脏淀粉样变性可能性极小。未接受治疗的心脏淀粉样变性患者的中位生存期＜4年，AL淀粉样变性患者的生存期甚至更短。值得注意的是，其他全身性疾病（如血色素沉着病和结节病）与扩张型心肌病相关，而与肥厚型心肌病无关。 有各种与心肌肥大相关的遗传性全身疾病，但也会导致其他非心脏畸形，并在生命早期表现出来。这些疾病包括努南综合征和其他由RAS-MAPK信号通路基因突变引起的疾病（称为RAS病）。线粒体肌病可与左心室肥大相关，但患者通常在年轻时出现近端肌无力、眼肌疾病和心脏传导阻滞。应激可诱发线粒体危象。弗里德赖希共济失调是一种常染色体隐性遗传疾病，由FXN （线粒体蛋白共济失调蛋白编码基因）缺陷引起，可导致左心室肥大，但患者通常因神经系统损伤而出现共济失调。糖原贮积症Ⅲ型，由糖原脱支酶缺乏引起，可引起左心室肥大，但患者在儿童期常表现为低血糖、身材矮小和肝大。 与心室壁增厚相关的溶酶体储存疾病包括达能病（Danons disease）、庞贝病（Pompes disease）、黏多糖病和法布里病。达能病（或达能心肌病）是一种由LAMP2 （溶酶体相关膜蛋白2编码基因）遗传缺陷引起的X连锁显性遗传病，可导致中度至重度心室壁增厚、骨骼肌病和智力失能。 庞贝病是一种常染色体隐性遗传病，由酸性α-葡萄糖苷酶缺乏引起，该缺陷导致溶酶体内糖原积聚和心肌质量增加。在此病的儿童和成人患者中，骨骼肌无力和呼吸肌受累是突出的特征。黏多糖病是由溶酶体内糖胺聚糖降解缺陷引起的。除心肌病、二尖瓣和主动脉瓣增厚外，二尖瓣环钙化、皮肤和面部特征粗化是很突出的表现，本例患者未见这些表现。 法布里病是溶酶体α-半乳糖苷酶A缺乏（这会引起鞘糖脂积聚）导致的一种X染色体遗传疾病（图3）。患者姐妹和外甥女有肥厚型心肌病病史，但患者的儿子没有，这可能与X染色体遗传疾病一致。法布里病是一种罕见的疾病，通常在症状出现和诊断之间有延迟，在男性中平均延迟14年。该病一种常见的临床表现（也是本病例一个潜在的重要线索）是少汗。另一种常见的表现是高血压，这通常由合并的肾衰竭引起。在心肌细胞、内皮细胞和平滑肌细胞中球形三酰神经酰胺积聚导致心肌缺血、瓣膜异常和心室壁增厚。患者可能发生舒张功能障碍（图2E和2F）和心力衰竭。 法布里病患者常发生心律失常和传导系统疾病。在本例患者中，心室壁长期、渐进式增厚，伴有心律失常和传导系统疾病，瓣膜增厚，家族受累（明显在患病的男性家庭成员中最为严重），同时患有肾脏病和少汗症，这些都使法布里病成为最有可能的诊断。
考虑到心室壁增厚的程度、室性心动过速、心房颤动和报告的家族史，医生最初认为肥厚型心肌病是最有可能的诊断。本例患者具有一些常规肌小节肥厚型心肌病不典型的特征，包括心室壁向心性增厚和双心室增厚，以及某种程度的心脏传导阻滞。 引起左心室壁增厚的遗传因素可以是单基因的或多基因的。当高度怀疑肥厚型心肌病时，适合对左心室壁增厚进行遗传检测。怀疑指数可以通过获取至少包括三代人的详细家族史来估计。在此例中，患者的姐妹和外甥女被诊断为肥厚型心肌病。虽然详细信息有限，但这一病史增加了单基因疾病的怀疑指数，可能是常染色体显性遗传疾病，然而，没有男性家庭成员之间的传播报告增加了X连锁疾病的可能性，如法布里病。该患者被转诊到遗传顾问进行评估、咨询、基因检测、结果披露和检测后咨询。 基因检测发现，编码α-半乳糖苷酶A的GLA在外显子6处发生错义突变：c.901C→G（p.Arg301Gly）。这一结果符合法布里病的诊断。通过对血浆中α-半乳糖苷酶A的检测，进一步证实了该诊断，结果显示无残留活性。 法布里病是由糖水解酶α-半乳糖苷酶A活性缺乏引起的。主要异常涉及各种类型细胞中球状三酰神经酰胺的积聚，在最严重的病例中，这种异常开始于子宫内。这种球状三酰神经酰胺的积聚会随着时间的推移而进展，并导致终末器官的损伤。最常受累的器官包括心脏（左心室壁增厚、心律失常和纤维化）、肾脏（肾小球硬化和蛋白尿），以及中枢和周围神经系统（白质改变、卒中和神经病）。如果不及时治疗，球状三酰神经酰胺的积聚可导致过早死亡。在法布里病的典型病例中，症状发生在儿童期，成年后出现并发症（图3）。 心脏影像学检查是诊断及治疗法布里病心脏表现的重要工具。 超声心动图至关重要，因为检查结果可能提示对以前未诊断过法布里病的患者进行α-半乳糖苷酶A活性评估和基因检测。 诊断后，超声心动图是监测疾病进展和治疗应答的合理影像学检查选择。 该法布里病患者的二维超声心动图特征（表1）主要包括临床显著的对称性左心室壁增厚（图2A和2B），右心室壁也增厚，心室舒张功能严重受损（图2E和2F）。
应变成像在缩小心肌病的鉴别诊断范围中具有重要作用。当怀疑法布里病时，可以进行应变成像来评估是否有两种提示该疾病的模式。第一种模式是累及心室基底下外侧壁的分段纵向应变损伤。这可以伴随着整体纵向应变的减小。虽然法布里病患者的病变可以累及任何节段，但更倾向于外侧下壁节段。 心脏磁共振成像检查是评估法布里病患者心脏受累的重要工具，也是心室壁增厚鉴别诊断困难患者的重要评估工具。 在法布里病早期，患者典型的表现为对称的左心室壁增厚，左心室射血分数保持不变。 在该病发展的后期，患者可能出现基底外侧下壁变薄并伴有相应的运动障碍，或者出现弥漫性的室壁运动异常并伴有射血分数降低。 未注射造影剂的T1影像和给予钆造影剂后的延迟成像能够进一步确定组织特征和帮助诊断。心肌中晚期钆造影剂增强通常出现在基底和中外侧下段，在多达20%的无左心室壁增厚的法布里病女性患者中可能出现。在发生左心室壁增厚之前，非增强T1时间可能较短，从而能够识别法布里病患者的早期心脏受累。在左心室壁增厚鉴别诊断困难的患者中，非增强T1时间可能较短可以提示法布里病诊断，因为在约90%的法布里病合并左心室壁增厚的患者中都存在这一现象。 法布里病的进展过程因患者而异。个体化的治疗方法开始于对各器官室的全面评估和监测。本例患者有听力丧失、耳鸣、白内障、影像学白质改变、肌酐升高伴轻度蛋白尿，均符合法布里病。治疗包括对他的心脏和肾脏疾病进行基于症状的干预，每年进行终末器官评估，以及由具有法布里病治疗经验的多学科团队提供的支持性治疗。针对法布里病的治疗包括酶替代疗法或伴侣疗法。考虑到该患者的左心室壁增厚属于晚期，这种治疗不太可能逆转心脏损伤和阻止疾病进展。虽然这种治疗可能保护了其他有受本病累及风险的器官，但患者拒绝了治疗。 患者正在服用胺碘酮，胺碘酮是溶酶体中磷脂酶A2的竞争性抑制剂，可加重法布里病的症状。胺碘酮治疗用于控制心律失常的益处超过了其对法布里病进展的潜在负面叠加效应。 经过3年的随访，超声心动图结果没有变化。患者曾因心力衰竭住院一次。患者持续发生非持续性室性心动过速事件，并因而调整了美托洛尔和胺碘酮治疗方案。他可以去旅行，和家人一起庆祝人生中的一个重要里程碑。 参考文献
1. Pellikka PA, Dudzinski DM, Lubitz SA, Tsang TSM, Tower-Rader A, Karaa A. Case 10-2022: A 78-year-old man with marked ventricular wall thickening. N Engl J Med 2022;386:1266-76.
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