肺癌仍然是世界范围内肿瘤相关死亡的第一位死因。最近的一些临床试验显示，肿瘤免疫疗法在一线和二线治疗中使晚期非小细胞肺癌患者的PFS和OS均得到提高，因此，肿瘤免疫治疗已不仅仅是一种正在兴起的疗法，它已然成为目前极引人注目的研究领域。
肿瘤免疫治疗的基本观点就是：通过调整宿主的免疫系统，使细胞毒性T淋巴细胞（CTCs）能够识别肿瘤相关抗原（TAAs）并将其认定为异常成分，进而产生免疫应答，最终摧毁肿瘤细胞。数十年来，科学家试验了许多针对肺癌不同抗原的疫苗，但均未成功。因而，肺癌一度被认为是一种与恶性黑色素瘤和肾癌不同，不具有免疫原性的肿瘤。
全细胞疫苗（如belagenpumatucel-L）和抗原特异性疫苗（如CIMAvax，MAGE-A3，L-BPL25）仅在临床试验中表现出潜在疗效，但均未能明显改善临床预后结果。肿瘤疫苗在肺癌中失败的主要原因在于，肿瘤产生了对宿主免疫监视发生免疫逃避的机制。免疫检查点通路异常是最近阐明的其中机制之一。肺癌高表达CTLA-4、PD-1、PD-L1、B7-H3，以及调节性CD4阳性T淋巴细胞（Tregs），这表明肺癌是具有免疫原性的。
多年来，肿瘤免疫的研究主要集中于适应性免疫和T细胞活化。T细胞激活需要抗原提呈细胞（APCs）或树突状细胞（DCs）的参与，它们从肿瘤微环境中将肿瘤抗原呈递并结合于CD4阳性或CD8阳性T细胞表面的T细胞受体（TCR）。同时，抗原提呈细胞表面的B7-1/CD80或B7-2/CD86结合于T细胞表面的CD28，形成共刺激信号，刺激肿瘤抗原特异性T淋巴细胞增殖。然而，抗原提呈细胞和T细胞直接的相互作用在免疫突触处受到严格调控，并能够被削弱。
其中一种削弱信号是由CTLA-4介导的，而CTLA-4也是由CD80和CD86激活的。虽然CTLA-4和CD28的配体相同，但CTLA-4与之具有更强的亲和力。尽管如此，由于CTLA-4定位于细胞内，且其半衰期短，浓度下降快，因此T细胞仍然能够增殖。
PD-1是另外一个免疫检查点，它可以结合于B7-H1/PD-L1和B7-DC/PD-L2。表达于T细胞表面的PD-1受体与表达于肿瘤细胞表面的配体之间相互作用可以产生抑制T细胞功能的信号，通过应用PD-1抑制剂，可以消除这种抑制性作用。即便如此，免疫应答也未得到增强。
肺癌中针对CTLA-4的治疗一般与含铂双药化疗（卡铂/紫杉醇）联合。相关研究结果尚不足以使监管机构批准其上市应用。然而，研究者发现，鳞癌患者似乎对CTLA-4抑制剂具有更好的反应；与非鳞患者相比，鳞癌患者体内肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）的百分比更高。目前尚不清楚为何化疗联合依匹单抗的疗效甚微。相反，研究表明PD-1阻断剂派姆单抗和纳武单抗在二线治疗中获得的OS比多西他赛更好。
而且，最近的研究表明，若肿瘤细胞的PD-L1表达量≥ 50%，接受PD-1阻断剂一线治疗的患者可以获得比化疗更长的OS和PFS。
此外，研究者发现PD-L1并非完美的预测标志，因此研究的方向应该指向发现特异性更高的标志，以帮助我们为肺癌量身定制免疫检查点阻断剂。
促使纳武单抗获批应用于NSCLC的两项Ⅲ期研究是CheckMate 017和CheckMate 057，它们分别对比了纳武单抗和多西他赛二线治疗肺鳞癌和非鳞非小细胞肺癌的疗效：CheckMate 017研究中，纳武单抗在与多西他赛的对比中获得“三连胜”，其OS、PFS、RR均显著优于多西他赛。有趣的是，患者的OS获益与其PD-L1的表达量无关。CheckMate 057研究中，纳武单抗的OS和RR优于多西他赛，但在非鳞非小细胞肺癌中两组之间的PFS无显著差别。该研究中患者的OS与PD-L1的表达水平相关：PD-L1表达量分别≥1%，≥5%，≥10%时，其OS风险比（HR）分别为0.59（p<0.06），0.43（p<0.001）和0.40（p<0.001）。
这两项研究中，患者对纳武单抗耐受良好，治疗相关不良事件情况比化疗更好。
KEYNOTE-010试验证实，接受派姆单抗治疗的二线患者的OS优于多西他赛。该研究中接受派姆单抗10mg/kg和2mg/kg治疗的患者OS分别为12.7个月（HR 0.61；p<0.001）和10.4个月（HR 0.71；p<0.001）；多西他赛治疗组OS为8.5个月。
值得注意的是，肿瘤PD-L1表达率≥50%的患者OS更长；这类患者接受派姆单抗10mg/kg和2mg/kg治疗时OS分别为17.3个月和14.9个月。同样，两种剂量的派姆单抗治疗所引起的3-5级治疗相关不良反应发生率均低于多西他赛治疗组。
最近，有关KEYNOTE-024Ⅲ期研究的报道显示，在表达PD-L1的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗中，派姆单抗组OS优于含铂双药化疗组。
KEYNOTE-024研究结果可能改变晚期NSCLC的一线治疗现状。
PD-L1阻断剂正在研究中，它可以影响PD-L1与B7-1和PD-1受体与PD-L2之间的相互作用。其中后两者之间的相互作用不受PD-1阻断剂的影响。
目前有几项有关Atezolizumab和Darvulumab一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验。有关这两种药物的二期研究已显示出客观的结果。PD-L1的疗效预测价值尚无定论。
PD-L1的表达是一个动态过程，而且会随着肿瘤产生获得性免疫耐受而发生变化。其他一些可能具有预测价值的生物标记包括：更高的非同义突变负荷量，吸烟相关的分子特性，更高的新抗原负荷量，DNA修复通路突变，PD-L1高表达，Th1基因表达等等。
毫无疑问，我们必须继续寻找更好的预测标志，以帮助我们判定PD-1/PD-L1的治疗价值。
联系客服
