在刚刚闭幕的2019年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，HER2阳性乳腺癌的治疗，又传来激动人心的消息。
改写HER2阳性乳腺癌治疗史的APHINITY研究，迎来了随访六年的结果。
数据振奋人心——患者能从治疗中长期获益，而且随着随访时间的延长获益更加明显了。
相比于曲妥珠单抗联合化疗这个对照组，曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 化疗的疗法让患者6年内的复发风险下降达23%，绝对获益从3年的0.9%增加到2.8%，提升超200%。淋巴结阳性的高危人群获益尤为显著，6年无浸润性复发生存率近88%，绝对获益达到4.5%。
▲ 六年随访的总体获益情况
由于随访时间的延长，受益人群更大了。要知道，HER2阳性早期乳腺癌，在前5-6年是复发最多的时期，现在前6年无浸润性肿瘤复发生存率竟达到90%以上，这是相当不易的。
此外，激素受体阳性和阴性患者在6年的随访时间内也表现出高达3%和2.4%的绝对获益。
本次APHINITY六年数据的更新，通过更长的随访时间进一步证实了双靶在HER2阳性乳腺癌治疗辅助治疗中的优势。更重要的是，曲妥珠单抗 帕妥珠单抗双靶治疗，是目前唯一能让患者显著获益的辅助治疗双靶联合方案。
为了深入理解APHINITY研究六年随访数据的价值和意义，我们和复旦大学附属肿瘤医院的李俊杰教授聊了聊。接下来，咱们从头开始。
1987年，是乳腺癌治疗史上具有里程碑意义的一年。
这一年，由加州大学洛杉矶分校科学家领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》上发表重要研究成果，他们发现有20%-30%的乳腺癌存在HER2基因的扩增或过表达[1]。
从那时起，HER2阳性乳腺癌就成为独立的分类。科学家很快就发现，相较于其他类型的乳腺癌，HER2阳性乳腺癌恶性程度更高、进展速度更快，而且更容易发生转移复发。
▲ HER2家族（DOI：10.3390/cancers10100342）
之前的研究表明，如果只进行手术和辅助化疗，而不接受靶向治疗，那么10年内的复发风险高达40%，手术后1-5年是最容易复发的时段[2]。
这导致HER2阳性乳腺癌一度被称为“最凶险的乳腺癌”。靶向HER2的单抗药物的诞生，改变了这一局面。
十一年后的1998年，针对HER2阳性乳腺癌患者的大型III期临床试验结果公布，曲妥珠单抗与化疗药物的联用，减缓了患者的肿瘤进展，延长了患者的生存期[3]。同年，FDA批准曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。
随后曲妥珠单抗又加入到HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗之中，这也让患者的十年复发率从40%直降到27%[4]。这也让曲妥珠单抗联合化疗的1年治疗，成为该患者群体的标准疗法。
“有了抗HER2治疗之后，患者复发的峰值不是往后移，而是直接的下降。”李教授说，“这就说明抗HER2治疗不是延迟患者的复发，而是让一些可能复发的患者不复发，实现了临床治愈。”
▲ 李俊杰教授在SABCS
不过这个结果并不完美，虽然有曲妥珠单抗治疗之后，复发的峰值下降了，但是仍然有一小部分患者会复发。而且在近20年的时间内，再也没有药物能在曲妥珠单抗的基础上，进一步提升患者的获益率。
“在APHINITY研究开展之前，有大量的联合化疗甚至其他靶点药物的辅助治疗上过临床，但基本都没有获得阳性结果。”李俊杰教授说。
直到另外一种靶向HER2的单抗帕妥珠单抗的诞生。
与曲妥珠单抗结合HER2，并促使免疫细胞杀死癌细胞的作用机制不同，帕妥珠单抗主要通过阻止HER2二聚化发挥抗癌的作用。从底层机制的角度讲，它俩的抗癌方式是互补的。
▲ 曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的作用机制图（图片来源：Anticancer Research）
在HER2阳性转移性乳腺癌患者中，将帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合使用，竟然还能将患者的无进展生存期和总生存期分别延长6个月和15.7个月[5，6]。这也让双靶治疗成为晚期HER2阳性患者的一线标准治疗方式。
而且，作为新辅助治疗方案的一部分，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合使用，甚至让超过60%的患者在手术前就实现体内肿瘤细胞消失的壮举（也就是病理学完全缓解率）[7，8]，并已经获得FDA的批准。帕妥珠单抗取得的成绩，让人赞叹。
难怪李俊杰教授也认为，由于曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗在晚期乳腺癌和新辅助中的成功，HER2阳性患者需要更好更强的抗HER2辅助治疗。
帕妥珠单抗的加入，或许也会改变HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗方案。
2011年底，在纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Jose Baselga等的领导下，APHINITY这项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照、双臂国际性研究，在4800余名HER2阳性早期乳腺癌患者中展开，以评估帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合化疗（与曲妥珠单抗联合化疗相比）作为辅助治疗的疗效和安全性。
2017年，研究的主要重点数据发布在顶级医学期刊《新英格兰医学期刊》上[9]。
▲ 2017年NEJM论文首页
总体来看，与曲妥珠单抗联合化疗相比，使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的术后辅助治疗方案，使早期HER2阳性乳腺癌患者的乳腺癌复发或死亡风险（无浸润性疾病生存，iDFS）下降19%。
具体来看，以3年为时间截点，使用帕妥珠单抗为基础治疗的患者中，有94.1%没有出现乳腺癌复发，而使用曲妥珠单抗联合化疗治疗的患者中，这一数字为93.2%。
帕妥珠单抗治疗的安全性与之前的研究结果一致，患者心脏不良反应事件发生率低，且未发现新的安全问题。
尽管三年的数据已经让研究人员振奋不已，不过在研究人员看来，帕妥珠单抗的长期获益优势还没有完全释放出来。
“随访时间越长，可能出现的事件数就越多，在这种情况下，我们就能更好的判断双靶治疗给患者带来的获益效果。”李俊杰说。
▲ APHINITY研究3年数据图
李教授这句话究竟是什么意思呢？我们先一起来看看Saranya Chumsri等，近期刚刚发表在美国临床肿瘤学会旗下《临床肿瘤学》期刊上的最新研究成果[10]。
这个研究发现，HER2阳性早期乳腺癌患者，在接受曲妥珠单抗联合化疗的治疗之后，复发高峰与激素受体状态密切相关。那些激素受体阴性的患者，复发高峰在辅助治疗之后的2年左右，而激素受体阳性的患者，复发高峰在辅助治疗之后的3年左右。
这个结果说明，对于激素受体阴性的患者而言，我们很容易在三年的时间内观察到患者能否从双靶辅助治疗中获益，衡量的一个关键数据就是两年的复发情况，也就是李教授口中的事件数，只要是下降了，那必然是获益的。实际情况确实是下降不少。
但是对于那些激素受体阳性的患者来说，三年这个出数据的时间点，就不是那么能体现双靶辅助治疗的优势了。因为即使你不用帕妥珠单抗，患者的复发高峰也是出现在3年左右，也就是说，激素受体阳性的乳腺癌可能还没有发威。这样的话，加了帕妥珠单抗的优势，在三年这个时间就凸显不出来。
▲ 激素受体阴性和阳性的复发高峰图
举个例子来说，每年的秋冬季节是吃桔子的时候。我们都知道桔子如果保存的不好，很容易腐烂。我们假设买回家的桔子腐烂高峰出现在第3天，我们买了一种防腐剂，想看看它保存桔子的效果。
于是，我们把买回家的桔子分成两份，一份不加防腐剂，一份加防腐剂。很显然，在桔子腐烂高峰，也就是第三天到来之前，我们肯定很难看到防腐剂的效果。如果我们将观察的时间延长到6天，就很容看出，防腐剂是不是有效了。
这样一来是不是就很容易理解了。这就是李教授说的，随访时间越长，事件数越多，治疗效果才能越明显的突显出来。
因此，需要更长时间的随访，才能观察到帕妥珠单抗对激素受体阳性的乳腺癌有没有效。这也是为什么APHINITY研究设计成10年随访的原因。
搞清楚了上面那个问题，我们就能很容易理解，为什么APHINITY研究的六年数据比三年数据好那么多了。
因为，随着时间的推移，激素受体阳性的乳腺癌也开始发威了，帕妥珠单抗压制这个亚型的乳腺癌的实力，也就体现出来了。
实际上，除了淋巴结状态、激素受体状态之外，肿瘤大小、病理分级和脉管浸润等因素均可影响HER2阳性早期乳腺癌的复发，且呈现不同的复发特征，更长期的随访将进一步明确双靶在这类人群中的获益。
▲ 激素受体阳性和阴性的6年随访获益情况
“APHINITY研究的6年数据提示我们，如果患者符合这个研究的入组标准，那么医生一定要告诉患者她们能从双靶加化疗中长期获益，这是个标准的治疗策略。”李俊杰教授在谈到APHINITY研究6年数据发布的意义时说。
实际上，在2019St Gallen国际乳腺癌共识中，已推荐分期II-III期的HER2阳性乳腺癌辅助治疗的患者，优选含帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的治疗方案。
早在去年年底，帕妥珠单抗就已经在中国正式获批，与曲妥珠单抗和化疗联合用于早期HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗！而且，在今年的11月份，帕妥珠单抗辅助及新辅助适应症进入了国家新的医保目录，曲妥珠单抗早在2017年就已经被纳入医保目录。
预计从2020年1月1日开始，中国高复发风险HER2阳性早期乳腺癌患者就能享受到国家政策的惠民。
编辑神叨叨
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参考资料：
[1].Slamon D J, Clark G M, Wong S G, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene[J]. science, 1987, 235(4785): 177-182.
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[8].Swain S M, Ewer M S, Viale G, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and standard anthracycline-and taxane-based chemotherapy for the neoadjuvant treatment of patients with HER2-positive localized breast cancer (BERENICE): a phase II, open-label, multicenter, multinational cardiac safety study[J]. Annals of Oncology, 2017, 29(3): 646-653.
[9].von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(2): 122-131.
[10].Chumsri S, Li Z, Serie D J, et al. Incidence of Late Relapses in Patients With HER2-Positive Breast Cancer Receiving Adjuvant Trastuzumab: Combined Analysis of NCCTG N9831 (Alliance) and NRG Oncology/NSABP B-31[J]. Journal of Clinical Oncology, 2019.
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