2014年全球确诊糖尿病患者共3.87亿例，患病率8.3%，2035年这一数字将增至5.92亿例[1]。2010年中国慢病监测暨糖尿病专题调查显示，中国成人糖尿病患病率为11.6%(约1.139亿例)[2]。2型糖尿病(T2DM)占成人糖尿病确诊病例的90%～95%[3]，典型特征为慢性持续高血糖，并伴有微血管和大血管并发症，对心血管、眼、肾、神经以及牙齿健康均造成威胁。另外，患者感染风险也增加[4]。糖尿病在2014年导致全球490万人死亡，平均每7秒钟即有1人死于糖尿病[1]。
血糖控制对2型糖尿病治疗管理至关重要，目前已有很多药物被批准用于糖尿病治疗，相关的学术指南也对临床实践提供指导性建议，但当今全球血糖控制状况不容乐观。美国糖尿病协会(ADA)/欧洲糖尿病研究协会(EASD)以及美国临床内分泌医师协会(AACE)/国际糖尿病联盟(IDF)对HbA1C控制目标分别建议为<><>[4,5]。然而，目前糖尿病药物仅能使53%的患者达到HbA1C<>[6]。美国国家健康与营养调查研究以及行为危险因素监控系统10年数据表明，33.4%～48.7%的2型糖尿病患者未能达到血糖、血压和血脂的控制目标，上述目标的达标比例仅为14.3%[7]。在中国，25.8%的糖尿病患者已接受或正在接受降糖药物治疗，而其中只有39.7%的患者血糖控制良好[2]。
鉴于现有手段还不能充分控制2型糖尿病血糖水平，科学家们不得不探索作用机制创新并由此带来的疗效强与安全性好兼具的新型治疗药物[8]，以解决这一日趋严重的问题。此外，在基于循证依据的指南指导下，应及时制定治疗决策，并兼顾患者个体化特征、意愿、预后评估及其并发症情况，以在确保安全性的情况下实现控制血糖的目标[9]。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)正是在这种情况下应运而生，本文将重点阐述这类药物的疗效与安全性。
在现已发现的6种钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)中，SGLT2和SGLT1最为重要，其中SGLT2从肾小球滤过液中重吸收90%的葡萄糖，SGLT1重吸收10%。SGLT2突变或功能缺失可导致家族性肾性糖尿，SGLT1突变或功能缺失则引起葡葡糖-半乳糖吸收不良[10]，前者正是SGLT2i研发的理论基础。
众所周知，肾脏通过三种不同机制参与血糖稳态调节：释放葡萄糖入血(糖异生)、从外周血中吸收葡萄糖以满足能量供给需要、从肾小球滤液中重吸收葡萄糖，而最后一点尤为关键。在研究肾脏对葡萄糖重吸收时，人们发现一种罕见的情况即家族性肾性糖尿，这一疾病由编码SGLT2的SLC5A2基因突变引起，患者肾糖阈下降，因而表现出不同程度的糖尿，但大部分个体并无症状，且通常不出现低血糖、脱水、电解质紊乱或尿路感染风险[9]。SGLT2i正是在此基础上研发成功的一类新的口服降糖药，其作用机制为通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收而促使过多的糖通过尿液排出体外，这种降糖作用不依赖于胰岛素的分泌和功能[8]。
目前已有多个SGLT2i类药物在Ⅲ期临床研究中证实了有效性与安全性，并在多个国家上市，包括卡格列净、达格列净、艾格列净、Ipragliflozin、Luseogliflozin以及Tofogliflozin[8,10]。
达格列净为高选择性SGLT2i，主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A9代谢。口服给药时生物利用度>75%，可快速吸收入血[11]。其促进尿糖排泄作用呈剂量-反应关系：首剂次后即产生糖尿；2 h内获得最大血浆浓度。达格列净平均清除半衰期为12.9 h，血浆蛋白结合率为91%[12]。达格列净主要通过葡萄糖醛酸化作用代谢为非活性物质，细胞色素P450(CYP)酶通路清除较少，主要通过肾脏排泄，以非活性代谢产物形式消除[13]。达格列净对CYP同工酶无诱导或抑制作用；年龄、性别、种族和给药时间对其药代动力学均无明显影响[12]。总体上，达格列净在健康人群以及2型糖尿病患者中给药后，均观察到尿葡萄糖排泄量增加[13]。2型糖尿病患者服用达格列净5 mg/d或10 mg/d，12周时每天尿葡萄糖排泄量约70 g[13]。达格列净20 mg/d剂量下观察到葡萄糖排泄近最大量[13]。达格列净引起尿葡萄糖排泄增加的同时，也导致尿量增多[13]。亚洲研究[14]显示，达格列净治疗引起平均尿葡萄糖/肌酐比值呈剂量相关式增长，这与其作用机制相符。24周时，达格列净5 mg和10 mg剂量水平的校正后尿葡萄糖/肌酐比值平均变化绝对值分别为26.92 g/g和34.91 g/g，安慰剂为0.79 g/g(基于ANCOVA模型得出，将治疗组作为固定效应，基线值作为协变量)[14]。
卡格列净口服给药后在1.5～2 h内达到最大血浆浓度，平均半衰期为14～16 h。卡格列净对SGLT1也有一定的亲和力，在300 mg剂量水平下于餐前给药时，卡格列净在抑制SGLT2的同时也对肠道SGLT1有抑制作用[8]。卡格列净在2型糖尿病患者中单剂次以及多剂次口服给药后，肾糖阈呈剂量依赖性下降，尿葡萄糖排泄则增加[15]。肾糖阈起始值约240 mg/dl，卡格列净100 mg/d以及300 mg/d剂量下均能24 h内抑制肾糖阈[15]。Ⅰ期研究显示，卡格列净300 mg/d在2型糖尿病患者中给药后，24 h内平均肾糖阈最低抑制到70～90 mg/dl。无论卡格列净100 mg/d还是300 mg/d用于2型糖尿病患者，肾糖阈的降低使得平均尿葡萄糖排泄增加至100 g/d[15]。2型糖尿病患者给予卡格列净100 mg/d或300 mg/d连续16 d后，整个给药期间均观察到肾糖阈降低以及尿葡萄糖排泄增加[15]。该研究还发现，给药第1天，血葡萄糖浓度呈剂量依赖性下降[15]。在针对健康以及2型糖尿病人群的单剂次研究中，进食混合餐前服用卡格列净300 mg/d可延缓肠道葡萄糖吸收，降低餐后血糖水平[15]。
艾格列净平均半衰期为10～19 h[8]。健康志愿者中，艾格列净药代动力学基本上不受二甲双胍、格列美脲、吡格列酮、西格列汀、利格列汀、华法林、异搏定、雷米普利、辛伐他汀、氢氯噻嗪以及托拉塞米同时给药的影响[8]。2型糖尿病患者给予艾格列净1剂次后，尿葡萄糖排泄立即增加，并在4周治疗期间一直保持；4周结束时，艾格列净10 mg/d组平均排泄量在64 g/d，25 mg/d组为78 g/d[16]。一项为期5天的研究显示，艾格列净25 mg/d剂量下，平均24 h尿量在第1天较基线值增加341 ml，第5天增加135 ml[17]。
药物相互作用研究指出，未观察到SGLT2i与二甲双胍和磺脲类等其他降糖药同时使用时发生临床上有意义的药代动力学变化。当达格列净与格列美脲同时使用时，可能轻微增加低血糖风险，应对患者进行监测；达格列净联合吡格列酮或西格列汀时，药代动力学研究显示，任何药物都无需调整剂量；SGLT2i与辛伐他汀、华法林或地高辛同时给药时，无临床上有意义的相互作用(但除外卡格列净和地高辛，卡格列净可增强地高辛暴露[8])；达格列净或艾格列净分别联合降压药物如缬沙坦、异搏定或雷米普利时，均未发现具有临床意义的效应[17]。此外，与UGT诱导物(如利福平)同时服用时，卡格列净暴露将减少。
Kaku等[18]和List等[19]分别纳入279例和389例2型糖尿病初治患者，开展了为期12周的研究。在这两项研究中，达格列净各个剂量组的HbA1C均较基线值显著下降(与安慰剂相比的下降值：达格列净5 mg/d分别为－0.74%和－0.54%，均P<0.001；10>P均<>[19]研究中还包含使用二甲双胍的患者，该组患者HbA1C也显著下降(与安慰剂相比为－0.55%)，提示达格列净单药治疗降低HbA1C的有效性与二甲双胍相当。Ferrannini等[20]和Ji等[14]的研究均为期24周，分别纳入485例和393例2型糖尿病初治患者。其中达格列净各个剂量组HbA1C较基线值亦均显著下降(与安慰剂相比的下降值：5 mg/d分别为－0.54%和－0.75%，均P<0.001；10>P<0.001)。此外，上述单药治疗研究还一致显示，达格列净能够显著降低空腹血糖(与安慰剂相比的平均降幅为27>[14,18,19,20]。而Henry等[21]的双盲、活性药物对照研究纳入1 244例2型糖尿病初治患者，24周时达格列净10 mg/d降低HbA1C的有效性与二甲双胍缓释片(滴定至2 000 mg/d，每日1次)相当(达格列净－1.45%，二甲双胍－1.44%；优效性检验P＝0.914 4)，在降低空腹血糖方面优于二甲双胍(达格列净－46.24 mg/dl，二甲双胍－34.74 mg/dl；优效性检验P＝0.001 2)。
Stenlöf等[22]在17个国家开展的随机临床研究纳入587例初治2型糖尿病患者，26周时卡格列净单药治疗组HbA1C(与安慰剂相比的下降值：100 mg/d和300 mg/d分别为－0.91%和－1.16%，均P<0.001)和空腹血糖(与安慰剂相比的下降值：100 mg/d和300="" mg/d分别为－36="" mg/d和－43="">P<>
Roden等[23]在包括中国与日本在内的9个国家开展的研究中纳入899例初治2型糖尿病患者，24周时艾格列净单药治疗能够显著降低HbA1C(与安慰剂相比的下降值：10 mg/d和25 mg/d分别为－0.74%和－0.85%，均P<0.000 1)和空腹血糖(与安慰剂组比的下降值：10="" mg/d和25="" mg/d分别为－31="" mg/dl和－36="">P<0.000 1)。另外，该研究还纳入西格列汀100="">1C的有效性均相似(P分别为0.969 7和0.106 0)，但艾格列净降低空腹血糖的有效性则优于西格列汀(两种剂量均P<0.000>
SGLT2i与其他一线降糖药物的头对头临床试验证据尚需增加，以确定SGLTi一线治疗药物的地位。
在二线治疗中SGLT2i有较好疗效。2项Ⅲ期试验[24,25]分别入组546例和182例患者，显示24周时达格列净联合二甲双胍治疗的HbA1C水平和血糖均显著下降(与安慰剂相比的下降值：HbA1C：5 mg/d为－0.40%[24]，10 mg/d为－0.54%[24]和－0.28%[25]，均P<0.000 1；血糖：5="" mg/d为－15.48="">[24]，10 mg/d为－17.46[24]和17.1 mg/dl[25]，均P<0.000>[26]开展了一项为期52周的研究，共在10个国家的95家中心纳入814例患者，结果显示达格列净10 mg/d联合二甲双胍组在降低HbA1C方面与格列吡嗪20 mg/d联合二甲双胍组等效(两组与基线相比均为－0.52%)。在达格列净联合二甲双胍用于2型糖尿病初治患者的研究中，24周时与达格列净或二甲双胍任一单药治疗组相比，联合组可更有效地降低HbA1C：达格列净5 mg/d ＋二甲双胍、达格列净5 mg/d、二甲双胍组分别为－2.05%、－1.19%、－1.35%(联合治疗与单药相比均P<0.000 1)；达格列净10="" mg/d="" ＋二甲双胍、达格列净10="">P<0.000 1)。同时，联合治疗组的空腹血糖下降也更为显著：达格列净5="" mg/d＋二甲双胍、达格列净5="" mg/d、二甲双胍组分别为－61.02、－41.94和－33.48="">P<0.000 1)，达格列净10="" mg/d＋二甲双胍、达格列净10="" mg/d、二甲双胍组分别为－60.3、－46.44和－34.74="">P<0.000>[21]。
三线治疗时，SGLT2i也有很好效果。在经大剂量胰岛素(≥30 IU/d)联合或不联合口服降糖药治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中开展胰岛素与达格列净联合治疗的研究，获得了与前述联合方案研究相似的结果。12周时，胰岛素联合达格列净10 mg/d的HbA1C和空腹血糖均较基线显著下降(与联合安慰剂相比的下降值分别为－0.70%和－15.4 mg/dl)[27]。24周、48周和104周时，胰岛素联合达格列净10 mg/d的HbA1C均较基线显著下降(与联合安慰剂相比的下降值分别为－0.57%、－0.53%～－0.54%和－0.35%，均P<>[28,29]；48周和104周时，胰岛素联合达格列净5 mg/d或10 mg/d的HbA1C也较基线值显著下降(与联合安慰剂相比的下降值分别为－0.49%和－0.39%，均P<>[29]；另外，48周和104周时胰岛素联合达格列净10 mg/d的空腹血糖均较基线显著下降(联合达格列净与联合安慰剂分别－16.56和－5.58 mg/dl，P值分别为0.000 5和0.306 5)[29]，而胰岛素联合达格列净5 mg/d或10 mg/d的空腹血糖降幅同样显著(联合达格列净与联合安慰剂分别为－12.24和－16.02 mg/dl，P分别为0.008 4和0.003 1)[29]。
达格列净与格列美脲[30]、吡格列酮[31]或西格列汀[32]联合治疗的24周分析结果表明，联合达格列净治疗的HbA1C均较基线值显著下降(与联合安慰剂相比的下降值：达格列净5 mg/d联合分别为－0.50%、－0.40%，均P<0.001>[30,31]；10 mg/d联合分别为－0.69%、－0.55%、－0.5%，均P<0.000>[30,31,32])；联合达格列净治疗组空腹血糖相对基线的变化值为－29.6～－24.1 mg/dl，而联合安慰剂组为－5.5～＋3.8 mg/dl(联合达格列净10 mg/d与联合安慰剂相比均P<0.000>[30,31,32])。格列美脲[30]或吡格列酮[31]与达格列净联合治疗也能使餐后血糖显著下降：达格列净5 mg/d或10 mg/d或安慰剂联合格列美脲的餐后2 h血糖分别为－32.04、－34.92和－5.94 mg/dl(联合达格列净与联合安慰剂相比均P<>[30]；达格列净5 mg/d或10 mg/d或安慰剂联合吡格列酮的餐后2 h血糖分别为－65.1、－67.5和－14.1 mg/dl(联合达格列净与联合安慰剂相比均P<0.000>[31]。
卡格列净联合二甲双胍与格列美脲联合二甲双胍相比，52周时卡格列净100 mg/d联合二甲双胍在降低HbA1C方面(－0.01%)具有非劣效性，300 mg/d联合二甲双胍的有效性(－0.12%)优于格列美脲联合二甲双胍；卡格列净联合二甲双胍在降低空腹血糖方面(100 mg/d或300 mg/d分别为－6 mg/dl和－9 mg/dl)略优于格列美脲联合二甲双胍[33]。总体上，关于卡格列净联合治疗(包括与二甲双胍、二甲双胍及磺脲类、二甲双胍及吡格列酮、吡格列酮、胰岛素等联合)的Ⅲ期临床研究显示，18～52周时卡格列净100 mg/d或300 mg/d使HbA1C显著下降，较基线值变化幅度分别为－0.86%～0和－0.92%～－0.15%(与安慰剂或活性对照相比的下降值)，同时空腹血糖也显著降低，较基线值变化幅度分别为－6～－31和－18～－40 mg/dl(与安慰剂或活性对照相比的下降值)[33,34,35,36,37,38]。
艾格列净的Ⅲ期临床研究显示，18～52周时艾格列净10 mg/d或25 mg/d联合治疗(包括与二甲双胍、二甲双胍与磺脲类、吡格列酮、胰岛素等联合)可显著降低HbA1C，较基线变化幅度分别为－0.64%～－0.38%和－0.64%～－0.46%(与安慰剂或活性对照相比的下降值)，同时空腹血糖也显著降低，较基线变化幅度分别为－29～－12和－29～－14 mg/dl(与安慰剂或活性对照相比的下降值)[39,40,41,42]。
达格列净单药治疗的低血糖事件发生率为0%～3%[14,18,20]，联合二甲双胍[24,25]、吡格列酮[31]或西格列汀[32]的低血糖事件发生率均约为3%，与安慰剂相比无显著差异。与格列美脲联合时，低血糖事件发生率升高(24周时，达格列净5 mg/d、10 mg/d和安慰剂分别为6.9%、7.9%和4.8%)[30]。与胰岛素联合时，低血糖事件发生率也有所升高(12周时，达格列净10 mg/d和安慰剂分别为29.2%和13.0%[27]；48周时，达格列净5 mg/d、10 mg/d及安慰剂分别为55.7%、53.6%和51.8%[28]；104周时，达格列净5/10 mg/d、10 mg/d及安慰剂分别为61.3%、60.7%和61.9%[29])。达格列净联合格列美脲或胰岛素时的低血糖发生率升高，可能由后两者相关的低血糖风险所致。
卡格列净治疗时低血糖事件发生率较低且大多与安慰剂相似。卡格列净单药治疗的低血糖事件发生率为3%～4%[22]。与格列美脲联合二甲双胍相比，卡格列净联合二甲双胍组低血糖发生率较低(52周时，卡格列净100 mg/d、300 mg/d和格列美脲分别为6%、5%和34%)[33]。卡格列净联合胰岛素使用时低血糖不良事件发生率增加(18周时，卡格列净100 mg/d、300 mg/d和安慰剂分别为42%、43%和25%)[37]。
艾格列净治疗时低血糖事件发生率也较低且与安慰剂无差异。艾格列净单药治疗的低血糖事件发生率<>[23]。与格列美脲联合二甲双胍相比，艾格列净联合二甲双胍组低血糖发生率较低(104周时，25 mg/d和格列美脲分别为4%和25%)[43]。艾格列净联合磺脲类使用时低血糖不良事件增多(24周时，10 mg/d、25 mg/d和安慰剂分别为16%、12%和8%)[40]。而在联合胰岛素使用情况下，52周时低血糖不良事件发生率在10 mg/d、25 mg/d和安慰剂分别为51%、58%和58%[42]。
SGLT2i类药物均报告泌尿生殖道感染事件发生率增加，包括达格列净、卡格列净在内，这可能与尿糖浓度升高进而导致尿道病原体增生有关[44]。
针对安慰剂对照的达格列净研究进行汇总分析[44]显示，达格列净组泌尿生殖道感染事件发生率高于安慰剂组。达格列净10 mg短期治疗、短期加长期治疗相关的泌尿道感染发生率分别为4.7%、8.6%，安慰剂分别为3.5%、6.2%。达格列净10 mg短期治疗、短期加长期治疗相关的生殖道感染发生率分别为5.5%、7.7%，安慰剂分别为0.6%、1.0%。就亚洲人群[14]而言，发生泌尿生殖道感染的患者不多，安慰剂、达格列净5 mg/d以及10 mg/d泌尿道感染发生率分别为3.0%、3.9%和5.3%生殖道感染发生率分别为0.8%、3.1%和4.5%。大多数泌尿生殖道感染事件为轻至中度，几乎没有患者因此而停药，且经常规抗菌治疗后即可有效管理并缓解。肾盂肾炎罕见，发生率(0.1%)与安慰剂治疗组相当。此外，尽管达格列净给药剂量越高，相关的糖尿程度越长，但达格列净与泌尿生殖道感染之间并未发现明确的剂量效应关系[44]。
卡格列净也与生殖道感染增加相关，尤其对于女性患者[8]。另外还可引起渗透性利尿相关不良事件(如多尿及尿频)增多。总体上，100 mg/d、300 mg/d和安慰剂的泌尿道和生殖道不良事件发生率分别为7%和6%、5%和7%、4%和2%[22]。
同样，艾格列净治疗导致的泌尿生殖道事件也多于安慰剂[8]。10 mg/d、25 mg/d和安慰剂泌尿道和生殖道不良事件发生率分别为7%和3%、5%和4%、5%和0%[23]。
达格列净治疗早期估计肾小球滤过率(eGFR)出现暂时性生理性轻度下降，这并非意味着肾功能进行性不全，而是代表更多的钠输送至致密斑，使得机体经由管-球反馈来进行自我调节。随着时间延长，24周后eGFR能够逐渐回复基线期水平并维持2年之久[44]。达格列净不推荐用于肾功能中度至重度不全、终末期肾脏病、正在接受透析治疗、使用袢利尿剂或血容量衰竭的2型糖尿病患者[45]。但轻度肾功能不全的患者无需调整剂量[45]。
卡格列净治疗时，无论肾功能正常还是慢性肾功能不全的2型糖尿病患者，均有报告轻度、急性eGFR下降[8]。对于eGFR 45～60[ml·min－1·(1.73 m2)－1]的患者，卡格列净最大剂量推荐为100 mg/d；对于eGFR<>－1·(1.73 m2)－1]的患者，不应使用卡格列净[46]。
艾格列净用于Ⅱ～Ⅳ期慢性肾功能不全患者时，eGFR出现轻度下降，但各个肾功能不全组在治疗完成3周时eGFR均恢复基线值[8]。艾格列净不应用于eGFR<>－1·(1.73 m2)－1]的患者，用于eGFR<>－1·(1.73 m2)－1]的患者时，应更加密切的监测肾功能(根据欧盟用药处方信息，至少为每年1次)[47,48]。
已有研究对达格列净进行心血管风险评估(TIMI-58，D1693C00001研究在进行中)[44]。截至目前，共4项meta分析提供了针对整体人群以及具有心血管疾病既往史的亚组患者数据，结果均显示达格列净治疗2型糖尿病时不会导致不可接受的心血管高风险，总体上各研究终点(包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定性心绞痛、计划外的冠脉血管重建以及因心衰引起的住院等)风险比≤1(达格列净vs安慰剂)[44]。另外，最近刚刚发表的一项在欧洲、亚洲、美国、加拿大和阿根廷开展的Ⅲ期研究[49]在922例心血管事件高风险(具有心血管疾病既往史；42%的患者≥65岁；50%的患者高血压既往史≥10年)队列中评估了达格列净的长期安全性和有效性。分析发现达格列净在降低HbA1C、减轻体重以及降压方面的疗效显著优于安慰剂(P<0.000><>[49]。整个治疗期间，达格列净能够被很好地耐受[49]。
第51届欧洲糖尿病研究协会(EASD)年会上，公布了EMPA-REG OUTCOME研究结果[50]。该研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，共纳入7 020例2型糖尿病且伴明确心血管疾病的患者，按1∶1∶1随机分为艾格列净(10 mg/d)、艾格列净(25 mg/d)或安慰剂治疗组[50]。主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中[50]。中位随访3.1年[50]。结果显示，在常规治疗基础上，4 687例艾格列净治疗组患者中共发生490次主要终点事件，2 333例安慰剂组患者中共发生282次主要终点事件(10.5%对12.1%)[50]。
鉴于SGLT2i为一类新研发的药物，就心血管转归等重要终点的长期影响而言，这方面的数据还不完善。需要更长时间来观察和收集更多的上市后研究证据。
以达格列净为代表的SGLT2i药物研究数据证实，无论单药或是联合治疗，SGLT2i均疗效确切且耐受性良好，无严重不良事件，是一类安全有效的新型降糖药。
ADA在2015年最新颁布的2型糖尿病高血糖管理指南[52]指出，若HbA1C在二甲双胍最大耐受剂量下单药治疗3个月后仍未达标，则SGLT2i是6种可选药物之一，可用于联合治疗。另外，若患者不能耐受或存在二甲双胍禁忌证，可考虑SGLT2i作为起始治疗。
