产后出血（postpartum hemorrhage)是全世界孕产妇死亡的重要原因之一。绝大多数产后出血所导致的孕产妇死亡是可以通过创造条件避免的，其关键在于早诊断和早治疗，其中病因治疗最为根本。产后出血最常见的原因是子宫收缩乏力，其次是胎盘因素，其余原因是产道损伤和凝血功能障碍。因此促进子宫收缩药物在治疗产后出血中具 有至关重要的作用，是治疗子宫收缩乏力的一线治疗措施,准确掌握各种药物的作用机制和特点，合理应用不同类型的宫缩剂均能起到有效作用，可达到良好的治疗效果。
一、缩宫素类药物
1.缩宫素:缩宫素是第一个人工合成的多肽类激素，是预防和治疗产后出血的首选药物，其作用机制为选择性促进子宫平滑肌及乳腺管平滑肌收缩，具有引发及加强宫缩的作用，外源性与内源性缩宫素的作用机制相同，但前者比后者的作用强数倍。缩宫素通过与缩宫素受体结合而发挥作用，随着孕周的增大，缩宫素的受体增多，子宫对缩宫素越敏感,并且受体的浓度按照宫体、子宫下段、宫颈随子宫厚度递减,故缩宫素可剌激子宫上段自上而下有节律地收缩。小剂量缩宫素可使子宫平滑肌张力增高、收缩力加强、收缩频率增加，但仍然保持节律性、对称性和极性。剂量增大后缩宫素将引起肌张力持续增高，乃至舒张不完全，最后发生强直性收缩。并且,缩宫素受体有饱和现象，无限度加大用量反而效果不佳，甚至出现副作用，故24h缩宫素总量应控制在60U内。
美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)、世界卫生组织（World Health Organization, WHO)及我国最新推荐的缩宫素治疗产后出血的使用方法为:缩宫素10U肌内注射或子宫肌层或宫颈注射，以后10-20U加入500ml晶体液中静脉滴注，给药速度根据患者的反应调整，常规速度250ml/h,约80mU/min。静脉滴注能立即起效,但半衰期短（1-6min ),故需持续静脉滴注。肌内注射开始起作用较慢（3 -7min),但是维持时间比较长（30-60min)。现今国内外研究均强烈建议在胎儿前肩娩出后预防性应用缩宫素（缩宫素10U肌内注射或加入500ml液体中以100-150ml/h静脉滴注）,必要时给予治疗性剂量。
缩宫素是机体产生的一种物质，其作用更符合生理特点,应用相对安全,没有明显的禁忌证，不良反应少,偶有恶心、呕吐、心率加快或心律失常。大剂量应用时可引起高血压、水钠滞留和心血管系统副作用，快速静脉注射未稀释的缩宫素，可引起血管平滑肌松弛导致产妇短暂性低血压、心动过速和 (或）心律失常，绝对禁忌静脉给未稀释的缩宫素。此外缩宫素价格便宜，起效快,故仍然是治疗产后出血的一线药物。
2.卡贝缩宫素（carbetocin)：卡贝缩宫素是一种合成的九肽长效缩宫素受体激动剂，其临床和药理性质类似天然的缩宫素。卡贝缩宫素与子宫平滑肌的缩宫素受体结合,引起子宫节律性收缩,在原有的收缩基础上,增加收缩频率和子宫张力。卡贝缩官素对缩宫素受体的亲和力高，生物利用度高，起效快(2min),持续时间长，半衰期40~50min,且 具有相对耐受性。与缩宫素相比，不需长时间持续静脉滴注，可用于高危产妇产后出血的预防。由于卡贝缩宫素也是属于催产素类药物，所以卡贝缩宫素对子宫的收缩作用同样也是随着宫体、子宫下段、宫颈逐步递减，值得注意的是卡贝缩宫素也同样存在受体饱和现象，最大限制剂量为100ug,大剂量应用时不仅不会额外的增加治疗效益，而且可引起高血压、水钠滞留和心血管系统副作用。2009年加拿大妇产科医师学会推荐：对于选择性剖宫产,卡贝缩宫素100ug单剂静脉推注（>1min)代替静脉持续滴注缩宫素，可以减少治疗性宫缩剂的应用（循证证据等级1B)。目前卡贝缩宫素多应用于产后出血的维持性治疗，单次给药使用便捷,疗效和安全性均较好,但价格稍高。
二、麦角新碱
麦角新碱是历史上使用最早的促进子宫收缩药物,其作用效果强，持续时间久。但注射麦角新碱可增加胎盘滞留的风险,且有导致孕产妇发生恶心、呕吐、血压升高和产后疼痛等不良反应,慎用于妊娠期高血压疾病、妊娠合并心脏病及肝肾功能损害等患者。由于上述多种较为严重的副作用，我国已于2000年逐渐停用麦角新碱,而使用缩宫素和前列腺素类衍生物（如欣母沛）。WHO最新指南中认为麦角新碱类药物同缩宫素具有类似效果,但仍以一线治疗药物缩宫素为首选。Biswas等的随机对照研究比较了阴道分娩者第三产程预防性应用卡前列素氨丁三醇（欣母沛）（125μg im）和麦角新碱（0.2mg im）的效果，结果两组胎盘排出时间分别为4分钟和16.5分钟，两组产后出血量分别为95.6ml和249.6ml。
两组数据均具有显著性差异。因此指南建议，对于具有明显高危因素的产妇（如瘢痕子宫、前置胎盘、多胎、羊水过多、中重度贫血等），可以直接将欣母沛作为第三产程的预防性应用。临床经验表明，应用欣母沛越早使用效果越好。
三、前列腺素衍生物
前列腺素衍生物可促进子宫收缩，其中以前列腺素E（米索前列醇）、前列腺素F2a及其衍生物（欣母沛）最具有临床意义。 它们引起子宫收缩的特性与生理性阵痛相似。不良反应主要为恶心、呕吐、腹痛等胃肠道兴奋现象，不宜用于支气管哮喘和青光眼患者。
1.米索前列醇（misoprostol)：米索前列醇是前列腺素E1的衍生物口服后能转化成有活性的米索前列醇酸引起全子宫有力收缩。口服米索前列醇吸收迅速可于1.5h吸收完全,服药后2min内即可在血循环中检出，达峰值时间为15min,半衰期为36~40min。米索前列醇不需冷藏，且费用低廉，与缩宫素有协同作用，可增加子宫肌层缩宫素受体,可同缩宫素联合使用。应用米索前列醇治疗宫缩乏力性产后出血效果好，不良反应少，安全简便,尤其适用于基层医疗单位，但是直到最近几年 才有了较高质量的临床研究证据证实其治疗效果。 使用方法：米索前列醇200-600ug顿服或舌下给药,不推荐重复使用。与注射缩宫素者相比，口服米索前列醇者发生严重产后出血的风险增加，且副作用较大，恶心、呕吐、腹泻、寒战和体温升高较常见,高血压、肾上腺皮质功能不全及活动性心肝肾疾病患者慎用，青光眼、哮喘及过敏体质者禁用。 此外值得注意的是，国内米索前列醇的说明书上其适应证仅为用于终止停经49 d内的早期妊娠,并且米索前列醇用于产后出血的治疗尚未通过美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA)认证,因此目前临床较少应用于治疗产后出血。
2.卡前列素氨丁三醇（欣母沛）（carboprost tromethamine)： 卡前列素氨丁三醇（欣母沛）是含有天然前列腺素F2a的15-甲基衍生物的氨丁三醇盐溶液，是强有力的子宫收缩剂，可引起全子宫协调有力的收缩。国外自20世纪80年代用于临床，充分证明了其有效性和安全性,于2002年引进中国后，现已普遍用于治疗和预防产后出血。与传统的前列腺素类物质比较,其半衰期更长、生物活性更强、使用剂量明显减少，胃肠道不良反应显著减轻,具有强而持久的剌激子宫平滑肌收缩的作用。卡前列素氨丁三醇（欣母沛）对于缩宫素治疗效果不佳的子宫收缩乏力者能取得较好的疗效,但若其效果不佳时,通常合并存在其他致产后出血的原因，如凝血功能障碍、绒毛膜羊膜炎、胎盘残留和产道损伤等。使用方法:卡前列素氨丁三醇250ug(1支)深部肌内注射或子宫肌层注射2~3min发挥作 用,30min达到高峰,作用效果可维持2h。必要时可间隔15min以上重复使用，24h总量不超过2 mg(8支）。有哮喘、心脏病和青光眼的患者禁用，高血压患者慎用，不良反应轻微（如恶心、呕吐、腹泻、头痛、潮热等）,多为暂时性的，主要与对其他系统平滑肌的收缩作用有关。
虽然卡前列素氨丁三醇（欣母沛）具有极好的促进子宫收缩作用，已为治疗产后出血首选的二线药物，但选用时机十分重要,对于有产后出血高危因素者尽早应用，其效果更明显。若应用时机过晚，如出血过多尤其伴发弥散性血管内凝血时效果欠佳。我国多中心研究显示，具有明显产后出血高危因素的产妇，如双胎妊娠、羊水过多、巨大儿、前置胎盘以及瘢痕子宫再次分娩等，如果使用产后出血的一线药物治疗后效果欠佳，应尽早使用更强有力的子宫收缩药物，如卡前列素氨丁三醇（欣母沛），以尽早防止进一步出血所带来的严重后果,并且对这类患者预防性应用卡前列素氨丁三醇（欣母沛）可有效降低产后出血的发生率。因此,我们认为对于有产后出血高危因素的孕妇均提倡及早应用卡前列素氨丁三醇（欣母沛）。
四、重组活化凝血因子Ⅶa ( recombinant activated factorⅦ，rFa)
凝血因子Ⅶ由肝脏产生，是外源性凝血途径的始动因子,而rFa能快速启动外源性凝血途径,促进凝血酶形成，改变纤维蛋白的结构，增强血小板的黏附和聚集作用从而加速止血。rFa是一种新型止血药物，最初广泛用于治疗血友病出血，现已证实rFa可控制多种临床出血情况，尤其对于凝血因子异常的特殊产后出血有效，其纠正贫血和改善凝血功能优于单纯性输注血液制品。国外已有报道rFa 用于保守治疗无效的危及患者生命的产后出血,具有明显的止血效果。使用方法:50~100mg/kg,缓慢静脉注射,如20min后止血无效,调整患者体温、酸中毒、血钙浓度、血小板、纤维蛋白原在正常范围之后，考虑相同剂量重复使用1次，如再次止血无效考虑手术方法止血。但其使用后发生血栓的风险明显增高，且价格较为昂贵。目前国内已有报道称采用rFa治疗产后出血伴合并症患者，在使用量达45mg/kg时出血量明显减少，具有显著疗效。目前rFa用于产后出血的文献仅局限于病例报道和非对照研究，尚需高质量的随机对照研究证据。
五、血管加压素（vasopressin)
血管加压素又称抗利尿激素，可使血管快速痉挛,减少注射部位附近的血流使血液凝固，局部使用血管加压素可渗透到胎盘附着部位。加拿大妇产科学会产后出血预防和处理指南中推荐：在难治性产后出血中可局部应用血管加压素，血管加压素20U经0.9%氯化钠注射液100ml稀释后，于出血部位处注射1ml,避免血管内直接注射。严禁未稀释直接注射或注射到血管内，因为大剂量或血管内注射会使动脉急性收缩，导致血压骤然上升、心动过缓或死亡。目前国内尚无血管加压素在治疗产后出血中的应用报道。
六、垂体后叶素
垂体后叶素含缩宫素和血管加压素，可使小动脉及毛细血管收缩，同时也有兴奋平滑肌并使其收缩的作用。国内早期文献报道，垂体后叶素可静脉滴注（垂体后叶素5~10U加入500ml晶体液,按照0.02~0.04U/min的速度静脉滴注）,也可以肌内注射或宫体注射（垂体后叶素5~10U加生理盐水5~10ml稀释后注射）。但目前垂体后叶素在产后出血中的使用尚缺乏高质量的循证医学证据支持，临床应用较少,使用经验较为匮乏。
七、氨甲环酸
氨甲环酸是一种抗纤溶止血药物，可阻止纤溶酶原与纤维蛋白结合，防止纤维蛋白被大量分解，从而抑制D-二聚体浓度上升，起到减少出血的作用。国外早期多中心随机对照临床试验发现,胎儿娩出后,将氨甲环酸10ml,经5%葡萄糖注射液稀释至20ml,缓慢静脉注射可有效减少产后出血量和降低产后出血的发生率。国内早期研究也发现氨甲环酸能减少产后出血量，但并不具有显著效果。第三产程中纤溶酶原和纤维蛋白原迅速下降,而纤溶酶激活剂及纤维蛋白降解产物增加，出现纤溶亢进状态,持续6~10h,而氨甲环酸静脉注射半衰期短，仅为1.9h,作用时间短，无持续作用，因此氨甲环酸对凝血系统并无明显影响，不会增加血栓栓塞症发生的风险。我国最新指南也指出了在宫缩剂止血失败或者出血可能与创伤有关时， 可首先考虑使用止血药物氨甲环酸,每次1g静脉滴注或静脉注射,每日最大用量0.75~2g。
八、钙剂
钙离子是肌肉收缩的必需离子，同时静脉应用钙剂可增加缩宫素的敏感性,减少缩宫素用量。对于血钙浓度降低导致的原发性宫缩乏力，使用钙剂联合缩宫素疗效显著。另外钙离子作为凝血因子，处于多个外源性凝血环节，具有促凝作用，可直接参与胎盘床的血窦关闭和血栓形成,可在胎儿娩出后，子宫收缩欠佳时,缓慢静脉推注葡萄糖酸钙10ml预防并治疗产后出血。国内早期研究发现,在宫口近开全时使用10%葡萄糖酸钙10ml静脉推注可有效预防产后出血，还可减少缩宫素的用量。目前临床应用较少,缺乏高质量证据支持其疗效。
近年来治疗产后出血的药物应用愈加广泛,经验愈加丰富。缩宫素仍然是基础治疗药物,卡前列素氨丁三醇（欣母沛）因其效果明确、起效快，已逐渐成为首选的一线药物,而其他药物和制剂（如卡贝缩宫素、 卡前列甲酯栓、血管加压素、重组活化凝血因子Ⅶa、 垂体后叶素、钙剂等）也在临床具有一定应用价值。产后出血通常需要从不同途径促进子宫收缩治疗，因此临床上也需要及早使用多种促进子宫收缩药物联合治疗,以达到最佳疗效。
文献来源：中华产科急救电子杂志2014年11月第3卷第4期
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