引言 — 乳腺癌是全球女性最常诊断的癌症和主要的癌症死因。在美国，乳腺癌是女性最常见的癌症，居女性癌症死因的第2位，同时也是40-49岁女性的主要死因。浸润性乳腺癌的终生发病风险为1/8。
乳腺癌是表型多样的异质性疾病，包括数种生物学亚型，其生物学行为各不相同。约有15%的原发性浸润性乳腺癌存在人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)癌基因扩增或过表达[1]。符合HER2阳性标准的早期乳腺癌女性，其辅助治疗应为化疗 曲妥珠单抗。
本专题将针对早期HER2阳性乳腺癌(Ⅰ-Ⅲ期)总结HER2靶向治疗 化疗的辅助治疗。本专题提供的临床指导采用美国癌症联合会癌症分期手册第8版的解剖学分期系统(表 1)；但本文引用的研究可能使用了旧版分期系统，这是现有资料的局限性。(参见“乳腺癌TNM分期”)
另外的专题会介绍其他相关问题，包括在乳腺癌肿瘤组织中检测HER2过表达的原则、HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗与辅助治疗适应证，以及HER2阳性乳腺癌的治疗方案。
●(参见“乳腺癌中的HER2与疗效预测”)
●(参见“HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗”，关于‘适应证’一节)
●(参见“新诊断非转移性乳腺癌治疗概述”)
●(参见“乳腺癌治疗方案”，关于‘HER2阳性乳腺癌方案’一节)
患者选择标准 — 所有新诊断出乳腺癌的患者都应检测有无HER2过表达，因为HER2靶向治疗是HER2阳性乳腺癌辅助治疗中的关键措施。肿瘤HER2状态的检测流程由美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)和美国病理医师学会(College of American Pathologists, CAP)的联合共识小组制定(表 2)[2]。
HER2阳性乳腺癌患者适宜行辅助性HER2靶向治疗，HER2阳性的定义如下：
●免疫组化染色为3 ，即至少10%的肿瘤细胞呈细胞膜HER2均匀强染色；或者
●荧光原位杂交(fluorescent in situ hybridization, FISH)扩增检测显示HER2/17号染色体计数探针(chromosome enumeration probe 17, CEP17)比值≥2.0以及HER2拷贝数≥4信号/细胞[3]。
联合小组对各项检测的最佳实施方法、结果解读和报告的推荐详见其他专题。(参见“乳腺癌中的HER2与疗效预测”，关于‘检测HER2的表达’一节)
治疗概述
一般注意事项
●无转移的HER2阳性乳腺癌患者一般应采用辅助或新辅助(化疗 曲妥珠单抗)治疗，不过其他HER2靶向药物可能对治疗也有一定作用(流程图 1)。Ⅱ期或Ⅲ期HER2阳性乳腺癌患者需接受新辅助治疗。肿瘤较小且淋巴结阴性的患者可直接手术。HER2阳性乳腺癌患者应用新辅助治疗与辅助治疗的适应证详见其他专题。(参见“HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗”，关于‘适应证’一节)
●一项大型meta分析纳入不限HER2状态的早期乳腺癌患者，证实了辅助化疗对早期乳腺癌有益[4]，结果详见其他专题。(参见“HER2阴性乳腺癌患者的辅助化疗”，关于‘辅助化疗的益处’一节)
●在所有显示曲妥珠单抗有效的试验中，受试者均为淋巴结阳性或高危型淋巴结阴性乳腺癌患者(一般指肿瘤>1cm[5-7]或>2cm[8])。我们推荐将化疗 曲妥珠单抗用于所有HER2阳性、淋巴结阳性患者，以及HER2阳性、淋巴结阴性但肿瘤>5mm的患者，而且有时还会对较小的肿瘤(3-4mm)使用该法，特别是激素受体阴性肿瘤。患者存在1-2mm的淋巴结阴性肿瘤时，我们通常不采用HER2靶向治疗或化疗。(参见下文‘<1 cm的淋巴结阴性肿瘤’)
●曲妥珠单抗和非蒽环类化疗药物同步使用，而不是在化疗后给予。虽然在完成所有化疗后序贯给予曲妥珠单抗也有效，但效果似乎不如同步治疗。
●其他HER2靶向药物正在研究之中。拉帕替尼是双靶点激酶抑制剂，有研究评估了其在HER2阳性乳腺癌辅助治疗中替代或联合曲妥珠单抗的结果[9]。单用拉帕替尼的效果不如曲妥珠单抗；在曲妥珠单抗的基础上加用拉帕替尼也未改善无病生存率(disease-free survival, DFS)。因此，拉帕替尼对HER2阳性乳腺癌的辅助治疗没有用。
已接受新辅助治疗的患者 — 接受过化疗 曲妥珠单抗(联合或不联合帕妥珠单抗)新辅助治疗的患者应在辅助治疗中使用HER2靶向治疗，具体选择应根据新辅助治疗的效果而定(流程图 1)。
残余病变 — 若患者在HER2靶向新辅助治疗后存在残余病变，我们会在辅助治疗中改用T-DM1(ado-trastuzumab emtansine)，使用14个周期。在T-DM1治疗期间或之后不再进一步化疗。
T-DM1 — T-DM1是由曲妥珠单抗与细胞毒药物emtansine(DM1)组成的抗体-药物偶联物，其中DM1是发挥微管抑制剂作用的美登素衍生物[10]。若HER2阳性乳腺癌患在新辅助治疗后有残余病变，那我们会使用T-DM1进行14个周期的辅助治疗，而不是使用曲妥珠单抗或曲妥珠单抗 帕妥珠单抗。
一项辅助治疗的开放性随机试验纳入了1486例HER2阳性的早期乳腺癌患者，其在含紫杉烷化疗(部分患者使用了蒽环类药物) 曲妥珠单抗新辅助治疗后仍有残余浸润性病变。试验结果显示，与曲妥珠单抗辅助治疗相比，14个周期的T-DM1提高了3年无浸润性病变生存率(88% vs 77%；HR 0.50，95%CI 0.39-0.64)[10]。T-DM1组的远处复发风险明显降低(HR 0.60，95%CI 0.45-0.79)。此外，无论术前是使用哪种抗HER2治疗，术后TDM-1都相对曲妥珠单抗的优势都不会改变。以曲妥珠单抗 另一种HER2靶向药物(通常是帕妥珠单抗) 化疗行新辅助治疗后，术后T-DM1相比曲妥珠单抗有改善无浸润性病变生存情况的趋势，但差异不显著(HR 0.54，95%CI 0.27-1.06)。
在T-DM1和曲妥珠单抗使用者中，严重不良事件的发生率分别为13%和8%。作为辅助治疗时，T-DM1相对于帕妥珠单抗及曲妥珠单抗的效果还不清楚。T-DM1组中有18%的患者因不良事件而停药，而曲妥珠单抗组中为2%。在T-DM1组中，最常导致停药的不良事件为实验室检查结果异常(血小板计数降低，4.2%；胆红素升高，2.6%；天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶升高，各为1%-2%)、周围感觉性神经病变(1.5%)和射血分数降低(1.2%)。
无残余病变 — 若患者在HER2靶向治疗后获得病理学完全缓解，那我们会在辅助治疗继续使用联合或不联合帕妥珠单抗的曲妥珠单抗，直至HER2靶向治疗的总疗程满1年。有证据显示，曲妥珠单抗辅助治疗后使用来那替尼也能改善DFS，特别是ER阳性患者，但如果已使用帕妥珠单抗，那我们通常就不会使用来那替尼，因为还没有试验评估过该药在这种情况下的应用。(参见下文‘双联抗HER2辅助治疗的选择’)
未接受过新辅助治疗的患者 — 许多HER2阳性乳腺癌患者都要接受新辅助治疗。但淋巴结阴性的小肿瘤或许可以直接手术，然后进行辅助治疗。如果这类患者的肿瘤<2cm且淋巴结阴性，我们通常会采用辅助治疗，方案为紫杉醇 曲妥珠单抗治疗12周，然后使用曲妥珠单抗单药治疗，总疗程1年。(参见下文‘<2cm的淋巴结阴性肿瘤’)
肿瘤较大且未接受过新辅助治疗的患者可使用其他辅助化疗方案(联合或不联合帕妥珠单抗)。(参见下文‘化疗方案的选择’和‘双联抗HER2辅助治疗的选择’)
以曲妥珠单抗为基础的治疗
获益 — 实施辅助化疗时，我们会同步使用曲妥珠单抗，并在化疗后继续使用曲妥珠单抗至总疗程满1年。如果患者在化疗 HER2靶向药物的新辅助治疗后达到病理学完全缓解，那辅助治疗中也应采用曲妥珠单抗。
抗HER2治疗为早期HER2阳性乳腺癌患者带来了明显的临床获益。2012年的一篇meta分析通过8项比较化疗 曲妥珠单抗与单纯化疗的试验(近12,000例患者)证实，在辅助化疗中加用曲妥珠单抗对HER2阳性乳腺癌有效[11]：
●无论采用何种治疗时长和给药方案(与化疗同步使用或在化疗后使用)，曲妥珠单抗均能提高DFS(复发的HR 0.60，95%CI 0.50-0.71)。
●改善总生存率(overall survival, OS)(死亡HR 0.66，95%CI 0.57-0.77)。
·辅助治疗时给予12个月的曲妥珠单抗改善了OS(HR 0.67，95%CI 0.57-0.80)。虽然≤6个月的曲妥珠单抗治疗也有改善OS的趋势，但差异无统计学意义(HR 0.55，95%CI 0.27-1.11)。
·同步给予曲妥珠单抗和化疗改善了OS(HR 0.64，95%CI 0.53-0.76)，但化疗后给予曲妥珠单抗单药治疗无此效果(HR 0.85，95%CI 0.43-1.67)。
最新资料显示，在辅助化疗的基础上加用曲妥珠单抗可以持久改善HER2阳性乳腺癌患者的生存率。美国中北部癌症治疗组(North Central Cancer Treatment Group, NCCTG)N9831试验和美国国家乳腺与肠外科辅助治疗研究组(National Adjuvant Breast and Bowel Project,)B-31试验的合并分析证实了上述结论[12]。研究的中位时间为8.4年，其发现加用曲妥珠单抗将OS提高了37%(HR 0.63，95%CI 0.54-0.73)，使DFS提高了40%(HR 0.60，95%CI 0.53-0.68)。
请注意，辅助使用曲妥珠单抗也会增加心脏毒性的风险，包括出现充血性心力衰竭(congestive heart failure, CHF)和左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)下降。这些风险和曲妥珠单抗治疗期间的心功能监测详见下文。(参见下文‘评估治疗的利弊’和“曲妥珠单抗及其他HER2靶向药物的心脏毒性”)
双联抗HER2辅助治疗的选择 — 辅助治疗中使用曲妥珠单抗的适应证为患者未接受过新辅助治疗，或者是在新辅助治疗后获得了病理学完全缓解。在以上两种情况中，初始疾病为高危(通常是淋巴结阳性或肿瘤>2cm)的患者可以选择加入第二种抗HER2药物[13]。此时我们会在辅助治疗中同步使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，因为有证据显示该法可以改善DFS。研究表明，在曲妥珠单抗辅助治疗后应用来那替尼可以改善DFS(尤其是ER阳性患者)，但尚无试验在曲妥珠单抗 帕妥珠单抗治疗后评估过来那替尼的应用，而且我们一般不会在使用帕妥珠单抗(无论是新辅助治疗还是辅助治疗)后使用来那替尼。
支持在辅助治疗中采用帕妥珠单抗的证据来自APHINITY Ⅲ期试验。其纳入了4800多例肿瘤可切除的HER2阳性患者，淋巴结状态为阳性或高危型阴性 。患者随机分为在化疗 曲妥珠单抗基础上加用帕妥珠单抗组或安慰剂组，[14]。中位随访约45个月时，帕妥珠单抗组的3年无浸润性疾病生存率优于安慰剂组(94.1% vs 93.2%；HR 0.81，95%CI 0.66-1.00)。预设亚组分析表明，帕妥珠单抗改善了淋巴结阳性患者的3年DFS(92% vs 90.2%；HR 0.77，95%CI 0.62-0.96)。而淋巴结阴性患者很少复发，帕妥珠单抗组与安慰剂组没有差异(3.6% vs 3.2%；HR 1.13，95%CI 0.68-1.86)。在激素受体阴性患者中，帕妥珠单抗防止复发的效果似乎更明显(2.4% vs 1.2%，但差异均不显著)。帕妥珠单抗组≥3级的不良事件更多(64% vs 57%)，最常见的是腹泻、贫血和中性粒细胞减少。两组的主要心脏副作用均少见(帕妥珠单抗组0.7% vs 安慰剂组0.3%)。
在曲妥珠单抗单药治疗后使用来那替尼辅助治疗也能降低复发率，特别是对于ER阳性、HER2阳性且肿瘤较大的患者。一项Ⅲ期试验纳入了2840例符合条件的HER2阳性早期乳腺癌患者，在完成为期1年的曲妥珠单抗辅助治疗后，随机分配至来那替尼组的患者5年无浸润性疾病生存率更高(90.2% vs 87.7%；HR 0.73，95%CI 0.57-0.92)[15]。激素受体阳性肿瘤患者的改善(HR 0.60)有大于激素受体阴性肿瘤患者(HR 0.95)的趋势，但差异无统计学意义。在不预防腹泻的情况下，来那替尼组3-4级腹泻的发生率为40%，而安慰剂组为2%。尚无资料评估辅助治疗中已使用帕妥珠单抗的患者使用来那单抗的安全性或有效性。
其他专题会进一步介绍辅助治疗，包括放疗和激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗(参见“新诊断非转移性乳腺癌女性的辅助放疗”，关于‘接受保乳手术的患者’一节和“新诊断非转移性乳腺癌女性的辅助放疗”，关于‘接受乳房切除术的患者’一节和“乳腺癌新辅助治疗的一般原则”，关于‘辅助治疗’一节和“非转移性、激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗”)
使用说明 — 曲妥珠单抗需先给予负荷量(每周1次的方案为4mg/kg；每3周1次的方案为8mg/kg)，再给予常规剂量(每周1次的方案为2 mg/kg；每3周1次的方案为6mg/kg)。辅助治疗通常在术后4-6周内开始。更早开始治疗不一定效果更好，但在确诊乳腺癌12周之后才开始治疗可能有不利影响[16]。2015年的美国FDA指南推荐，无论是每周1次还是每3周1次的方案，漏用药物超过1周后都应重新给予负荷量，然后再恢复常规剂量[17]。此外，美国FDA指南推荐育龄期女性在治疗期间采取有效避孕措施，而且在最后1次曲妥珠单抗治疗后需继续避孕至少7个月。
在与化疗联合用于新辅助治疗时，曲妥珠单抗的皮下注射剂型显示出与静脉剂型相近的病理学完全缓解率，从而获得了美国FDA的批准[18-20]。然而，所有关于早期和晚期HER2阳性乳腺癌治疗的标准试验都用的是静脉剂型。虽然还在等待进一步的数据，但我们目前仍优选静脉剂型而非皮下注射剂型(特别是在辅助/新辅助治疗中)，后者可作为替代方案。
疗程 — 虽然研究评估了曲妥珠单抗辅助治疗的不同疗程，但标准疗程为1年[11,23]。
随机试验表明，疗程延长到2年并无改善[24-26]。例如：
●HERA试验纳入了5000多例完成了辅助化疗的HER2阳性乳腺癌患者，并将其随机分入观察组或者加用曲妥珠单抗治疗1年或2年组[6,26-28]。随访11年发现，1年组与2年组的10年DFS无差异(两组均为69%；HR 1.02，95%CI 0.89-1.17；观察组为63%)[26]。1年组的OS(79%)优于观察组(73%)，但2年组的OS未优于1年组(80%)。1年组的心脏毒性发生率低于2年组(4.4% vs 7.3%，观察组为0.9%)。(参见“曲妥珠单抗及其他HER2靶向药物的心脏毒性”)
比较曲妥珠单抗辅助治疗6个月与12个月的试验得到了不一致的结果。例如：
●PHARE试验将3380例女性随机分配至6个月或12个月曲妥珠单抗治疗组[24]。中位随访7.5年时，两组DFS事件(即结束无病状态)的发生率分别为20.4%和21.2%，因此基于预先设定的标准并不能说明6个月治疗不劣于12个月治疗(HR 1.08，95%CI 0.93-1.25，包含了预先设定的非劣效性HR 1.15)[29]。6个月组和12个月组的7年生存率分别为82.3%和80.6%。
虽然12个月组的心功能不全发生率高于6个月组，但绝对发生率低，且大多可以在停药后逆转[30]。
同样，HORG试验纳入了481例淋巴结阳性或高危型淋巴结阴性的HER2阳性早期乳腺癌患者，结果发现6个月曲妥珠单抗辅助治疗劣于12个月(3年DFS：93.3% vs 95.7%；HR 1.57，95%CI 0.86-2.10)。非劣效性界值定为1.53[31]。
●PERSEPHONE随机试验的结果有所不同，其纳入了4089例HER2阳性早期乳腺癌患者，其中有85%接受了辅助化疗，结果显示6个月曲妥珠单抗辅助治疗组的4年DFS并不劣于12个月组(89.4% vs 89.8%；HR 1.07，95%CI 0.93-1.24)，且导致停药的心脏事件更少(3% vs 8%)[32]。
这些试验结果存在差异可能是因为预先设定的非劣效性标准不同[33]。此外，在PERSEPHONE试验中，治疗方案最接近当代疗法的亚组(即同步给予化疗 曲妥珠单抗)显示，12个月曲妥珠单抗治疗优于6个月(HR 1.53，95%CI 1.16-2.01)。
此外，美国的Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者时常在辅助治疗中加用1年的帕妥珠单抗，其需与曲妥珠单抗同步给药[14]。
鉴于这些因素，加上心脏毒性其实可逆(且发生率常低于PERSEPHONE试验所见)，我们仍建议给予1年的曲妥珠单抗辅助治疗。根据PERSEPHONE试验的数据，因各种情况而不能耐受12个月的治疗其实无妨，因为最大改善出现在6个月内。
化疗方案的选择
肿瘤>2cm和/或淋巴结阳性 — 大型前瞻性研究评估了几种与曲妥珠单抗联用的化疗方案。对于大多数Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者，我们会采用序贯方案，即先用蒽环类药物、然后使用紫杉烷 曲妥珠单抗(以及帕妥珠单抗)，或采用不含蒽环类的TCH(P)方案(多西他赛 卡铂 曲妥珠单抗，联合或不联合帕妥珠单抗)。
蒽环类治疗 — 蒽环类化疗 曲妥珠单抗治疗的数据主要来自北美协作组的两项试验，它们最初的设计是平行临床试验[5]。这些试验评估了含蒽环类和紫杉烷化疗加用曲妥珠单抗的效果。下文的BCIRG-006试验比较了非蒽环类方案与蒽环类方案。(参见下文‘非蒽环类治疗’)
2项随机试验的所有患者都使用多柔比星(60mg/m2) 环磷酰胺(600mg/m2)，每3周1次，共4个周期。除此以外的具体纳入标准和紫杉烷方案如下：
●NSABP B-31试验–该试验纳入了HER2阳性、淋巴结阳性的乳腺癌患者，给予4个疗程紫杉醇单药治疗(175mg/m2，输注时间3小时，每3周1次)，联合或不联合每周1次的曲妥珠单抗(初始负荷剂量4mg/kg，此后每周2mg/kg，持续1年，与首剂紫杉醇同步开始)。
●NCCTG组间协作试验N-9831–该试验纳入了淋巴结阳性或高危型淋巴结阴性的HER2阳性乳腺癌患者(肿瘤>1cm且ER阴性，或肿瘤>2cm且ER阳性)，分为3组：每周1次紫杉醇(80mg/m2)，持续12周，无后续治疗；每周1次紫杉醇，之后给予曲妥珠单抗52周；每周1次予紫杉醇，同步给予曲妥珠单抗12周，此后再单用曲妥珠单抗40周。
中位随访3.9年发现，化疗 辅助曲妥珠单抗治疗的4年DFS(86% vs 74%，HR 0.52)和OS(93% vs 86%，HR 0.61)都显著更高[34]。
在给予基于蒽环类药物的治疗时，我们会采用剂量密集方案。支持这种给药方案的数据来自一项大型meta分析，该分析纳入了HER2阳性和HER2阴性的乳腺癌患者。相关内容详见其他专题。(参见“HER2阴性乳腺癌患者的辅助化疗”，关于‘优选的剂量密集给药方案’一节)
非蒽环类治疗 — 对于大多数Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者，我们采用基于蒽环类药物的方案(如上所述)，或是不含蒽环类的TCH(P)方案(多西他赛 卡铂 曲妥珠单抗，联合或不联合帕妥珠单抗)。如果患者有蒽环类禁忌证(如有心脏疾病、基线射血分数处于临界水平，或使用过蒽环类药物)，或者更希望使用非蒽环类方案，应采用非蒽环类TCH(P)方案。超重或肥胖可能是蒽环类和曲妥珠单抗导致心脏毒性的危险因素，此类患者可能也更适合非蒽环类方案。(参见“曲妥珠单抗及其他HER2靶向药物的心脏毒性”，关于‘危险因素’一节)
BCIRG-006试验纳入了3222例淋巴结阳性或高危型淋巴结阴性的HER2阳性乳腺癌患者，并评估了曲妥珠单抗 非蒽环类化疗方案的有效性和安全性[7]。淋巴结阴性患者(至少6个腋窝淋巴结未见受累，或者前哨淋巴结活检阴性)的纳入标准是至少存在1种高危特征：年龄<35岁、肿瘤>2cm、ER/孕激素受体(progesterone receptor, PR)阴性、肿瘤组织学和/或细胞核分级为2-3级。
所有患者随机分入以下辅助治疗方案组：
●ACT–多柔比星(60mg/m2) 环磷酰胺(600mg/m2)，每3周1次，共4个周期，然后给予多西他赛(100mg/m2)，每3周1次，共4个周期。
●ACTH–ACT方案 1年曲妥珠单抗(化疗期间每周1次，化疗结束后每3周1次)。
●TCH–多西他赛(75mg/m2) 卡铂(曲线下面积为6)，每3周1次，共6个周期，同时给予1年的曲妥珠单抗(化疗期间一周1次，化疗结束后每3周1次)。
和TCH组相比，ACTH组的DFS和OS有不显著的改善趋势，但ACTH组的毒性高于TCH组，幅度虽小但有统计学意义。含曲妥珠单抗的2组(ACTH或TCH)生存结局均优于ACT组[7,35]：
●5年时，ACTH组和TCH组的DFS均高于ACT组(84% vs 81% vs 75%)，OS也是(92% vs 91% vs 87%)[7]。
●以摘要形式发表的10年结局初步报告同样表明，ACTH和TCH均显著改善了DFS(75% vs 73% vs ACT组68%)和OS(86% vs 83% vs ACT组79%)[35]。
●虽然ACTH组与TCH组在5年和10年时的DFS和OS差异均无统计学意义，但该研究的效能不足以检测ACTH与TCH的等效性。
TCH组相比ACTH组的不良事件差异如下：
●重度中性粒细胞减少(3/4级，66% vs 72%)和白细胞减少(48% vs 60%)的发生率更低，但重度贫血(6% vs 3%)和血小板减少(6% vs 2%)的发生率显著更高。
●CHF的发生率更低(0.4% vs 2%)，而单用ACT组为0.7%。
●平均LVEF亚临床性持续下降(指LVEF相对下降>10%)的发生率更低(9.4% vs 18.6%)，而ACT组为11.2%。随机分组后，ACTH组LVEF相对下降>10%的患者中，LVEF下降持续至少4年的患者占33%。这些LVEF改变的远期影响不详。
●感觉性神经病(36% vs 50%)、运动性神经病(4% vs 6%)、甲改变(29% vs 44%)和肌痛(39% vs 56%)的发生率更低。
这些结果与其他试验相一致，均显示在联合化疗的基础上加用曲妥珠单抗可以改善DFS和OS[11]。但与其他试验不同的是，该试验的无曲妥珠单抗组患者几乎没有交叉到含曲妥珠单抗组。(参见上文‘蒽环类治疗’)
联合抗HER2药物
●在治疗Ⅱ期/Ⅲ期乳腺癌时，我们通常会为曲妥珠单抗方案加用帕妥珠单抗，即TCH(P)或AC/THP方案。上文提到的APHINITY试验表明，帕妥珠单抗可以为这类高危肿瘤降低肿瘤复发风险。另一个依据来自新辅助治疗，此时加用帕妥珠单抗可以提高高危乳腺癌的病理学完全缓解率。(参见“HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗”，关于‘加用帕妥珠单抗’一节和‘双联抗HER2辅助治疗的选择’)
·而Ⅰ期淋巴结阴性乳腺癌患者一般推荐使用曲妥珠单抗方案，而不是帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的抗HER2治疗。(参见下文‘<2cm的淋巴结阴性肿瘤’)
●如上文所述，如果患者在化疗 曲妥珠单抗(联合或不联合帕妥珠单抗)的新辅助治疗后有残余病变，那就应接受T-DM1维持治疗，而不是使用曲妥珠单抗。(参见上文‘T-DM1’)
●曲妥珠单抗辅助治疗后使用来那替尼一法通常仅用于高危(以肿瘤分期为依据)HER2阳性乳腺癌患者。目前还没有证据表明，患者在新辅助治疗中接受帕妥珠单抗或T-DM1后需要来那替尼。(参见上文‘双联抗HER2辅助治疗的选择’)
<2cm的淋巴结阴性肿瘤 — 虽然没有研究直接比较过紫杉醇-曲妥珠单抗(TH)方案与ACTH或TCH方案，但我们一般首选TH方案治疗淋巴结阴性、HER2阳性且肿瘤<2cm的患者，因为观察发现这类患者使用该方案的DFS极佳。
一项Ⅱ期研究纳入了410例患者(31%为T1b期，17%为T1a期)，给予12周的紫杉醇(每周1次，一次80mg/m2) 1年的曲妥珠单抗治疗，结果如下[36,37]：
●3年无浸润性疾病生存率为98.7%(95%CI 97.6%-99.8%)。3年无复发生存率为99.2%(95%CI 98.4%-100.0%)。按肿瘤大小(≤1cm vs >1cm)分层后，两组患者无差异。
●更长期随访的结局仍然令人满意，7年DFS为93%，OS为95%。
●总体毒性轻微，仅13例患者(3%)报告至少1次3级神经病变，2例患者报告3级左心室收缩功能障碍，13例患者因无症状的射血分数显著下降而停用曲妥珠单抗。
特殊人群
激素受体阳性乳腺癌 — 激素受体阳性、HER2阳性乳腺癌患者在完成辅助化疗后接受维持治疗时，我们推荐同步使用HER2靶向治疗和内分泌治疗。尚无数据支持不先进行化疗就直接对雌激素受体(estrogen receptor, ER)阳性、HER2阳性的乳腺癌患者使用曲妥珠单抗 内分泌治疗，我们认为这种方案还在试验阶段。(参见“非转移性、激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗”，关于‘HER2阳性的肿瘤患者’一节)
<1 cm的淋巴结阴性肿瘤 — 尚不明确肿瘤较小(≤10mm)且淋巴结阴性的HER2阳性患者是否适合HER2靶向治疗。但这些患者的复发风险似乎高于与之相似但HER2阴性的患者。因此，我们对肿瘤为5-10mm的HER2阳性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗 紫杉醇辅助治疗。(参见上文‘<2cm的淋巴结阴性肿瘤’)
小肿瘤较少复发，因此抗HER2治疗带来的绝对改善可能较小。不过我们也常用这些药物治疗小至3-4mm的肿瘤，尤其是肿瘤为激素受体阴性时，这提示预后较差。鉴于1-2mm的肿瘤复发风险很低，我们通常不给予辅助性曲妥珠单抗 化疗。除了上述因素外，我们对任意大小的激素受体阳性肿瘤都采用辅助内分泌治疗。这与美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)的指南基本一致[38]。
几项回顾性研究表明，HER2阳性小肿瘤的复发风险高于HER2阴性乳腺癌。例如[39-42]：
●一项研究分析了2026例接受过组织微阵列检查的淋巴结阴性患者，其中206例(10%)为HER2阳性[41]。HER2阳性组10%的患者和HER2阴性组17%的患者肿瘤<10mm。其中大部分(82%)没有接受化疗。虽然HER2阳性乳腺癌女性存在无复发生存率更低的趋势，但两组乳腺癌特异性生存率没有差异。
●另一项研究纳入了965例T1a期(1mm<肿瘤≤5mm)或T1b期(5mm<肿瘤≤10mm)、淋巴结阴性乳腺癌患者；HER2阳性肿瘤患者相比HER2阴性肿瘤患者的5年无复发生存率显著更低(77% vs 94%)，无远处复发生存率也显著更低(86% vs 97%)[40]。该队列中86%的女性为激素受体阳性肿瘤。
鉴于HER2阳性乳腺癌的复发风险更高，且曲妥珠单抗疗效明确，因此肿瘤较小的HER2阳性乳腺癌患者可使用基于曲妥珠单抗的辅助治疗。
男性乳腺癌 — 男性乳腺癌罕见，但性别不影响辅助化疗的决策。男性和女性乳腺癌的预后相似。男性乳腺癌详见其他专题。(参见“男性乳腺癌”)
妊娠期乳腺癌 — 妊娠期禁用曲妥珠单抗。尚无研究评估该药在妊娠期的应用，宫内暴露于曲妥珠单抗理论上可能导致羊水过少，这在部分情况下可导致肺发育不全和新生儿死亡[17]。哺乳期女性若要使用该药则要停止哺乳，若要继续哺乳则需停药。
乳腺癌化疗用药大多属于美国FDA妊娠用药D类，即对人体有致畸风险。但早期妊娠过后给予化疗的风险较低。妊娠期乳腺癌详见其他专题。(参见“妊娠期乳腺癌的治疗”)
有心脏危险因素的患者 — 曲妥珠单抗相关心脏毒性的潜在危险因素包括：此前或同期使用蒽环类药物、年龄>50岁、基线心功能不全、BMI高，以及使用降压药治疗。如果患者有心脏危险因素但适合HER2靶向辅助治疗，那我们推荐在治疗期间和治疗之后仔细监测心功能。但单凭心脏危险因素不能否定HER2阳性乳腺癌患者接受HER2靶向治疗的资格。(参见下文‘评估治疗的利弊’和“曲妥珠单抗及其他HER2靶向药物的心脏毒性”)
评估治疗的利弊 — 曲妥珠单抗辅助治疗能够改善乳腺癌患者的生存结局[11]，但CHF风险是不使用时的5倍，LVEF下降的风险是不使用时的2倍[11,43]。但HER2阳性患者不应该因这些心脏风险而放弃曲妥珠单抗辅助治疗。前瞻性临床试验显示，心脏毒性的总体发生率低，介于1%-4%[5-7,23,27,34,44,45]。此外，曲妥珠单抗的心脏毒性也可逆转，特别是及早发现时，而且药物治疗的效果很好[46]。(参见“曲妥珠单抗及其他HER2靶向药物的心脏毒性”)
讨论治疗的效果时，应权衡其心脏毒性风险，特别是对复发风险低(肿瘤<1cm)的患者。辅助曲妥珠单抗 化疗带来的估计生存改善与CHF风险如下[11]：
●高危型HER2阳性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗的死亡绝对危险降低率(absolute risk reduction, ARR)为13.3%(死亡率：36.7% vs 对照组50%)。挽救1例患者的需治疗人数(number of patients needed to treat, NNT)为8例。低危型患者的ARR为3.3%(10% vs 6.7%)。NNT为31例。
●在曲妥珠单抗治疗前CHF风险高的患者中，曲妥珠单抗带来的CHF绝对危险增加率(absolute risk increase, ARI)为21%(26% vs 对照组5%)。发生1例不良反应的需治疗人数(number of patients needed to harm, NNH)为5例。但基线CHF风险低的患者的ARI为2.1%(2.6% vs 0.5%)，NNH为48例。
我们建议所有使用曲妥珠单抗的患者都常规监测心功能。(参见上文‘有心脏危险因素的患者’和“曲妥珠单抗及其他HER2靶向药物的心脏毒性”)
帕妥珠单抗的副作用更多，包括腹泻、中性粒细胞减少和贫血。(参见上文‘双联抗HER2辅助治疗的选择’)
患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。
以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)
●高级篇(参见“Patient education: Treatment of early HER2-positive breast cancer (Beyond the Basics)”和“Patient education: Early stage breast cancer treatment in premenopausal women (Beyond the Basics)”)
总结与推荐
●所有新诊断出乳腺癌的患者都必须检测人表皮生长因子受体2(HER2)有无过表达，因为HER2靶向治疗是HER2阳性乳腺癌辅助治疗的关键措施。HER2阳性乳腺癌患者可采用HER2靶向辅助治疗，阳性表现包括肿瘤免疫组化染色为3 ，或者荧光原位杂交(FISH)扩增检测显示HER2/17号染色体计数探针(CEP17)比≥2，以及HER2拷贝数≥4信号/细胞。(参见上文‘患者选择标准’)
●若HER2阳性乳腺癌患者的肿瘤≥1cm和/或淋巴结受累(Grade 1A)，或者淋巴结阴性但肿瘤≥5mm，那我们推荐采用HER2靶向治疗 化疗进行全身性治疗，而非仅使用化疗(Grade 1B)。该法可能也适用于肿瘤较小但有高危特征(如激素受体阴性)的HER2阳性乳腺癌患者。(参见上文‘一般注意事项’和‘<1 cm的淋巴结阴性肿瘤’)
●其他专题会介绍哪些患者适合新辅助治疗与辅助治疗。(参见“HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗”，关于‘适应证’一节)
●接受化疗 曲妥珠单抗(联合或不联合帕妥珠单抗)新辅助治疗后，患者应在辅助治疗中使用HER2靶向治疗，具体选择应根据新辅助治疗的疗效而定(流程图 1)。(参见上文‘已接受新辅助治疗的患者’)
·新辅助治疗后有残余病变时，我们推荐辅助治疗中使用T-DM1(ado-trastuzumab emtansine)维持治疗，而不是继续使用曲妥珠单抗(联合或不联合帕妥珠单抗)(Grade 1B)。在T-DM1治疗期间或之后不再进一步化疗。
·新辅助治疗后达到病理学完全缓解时，我们建议继续使用曲妥珠单抗(联合或不联合帕妥珠单抗)进行辅助治疗，完成总疗程1年的HER2靶向治疗，而不是缩短疗程或改变治疗方式(Grade 2B)。
●若乳腺癌患者为淋巴结阳性或淋巴结阴性但肿瘤>2cm，且要在辅助治疗中接受曲妥珠单抗(因没有接受新辅助治疗或新辅助治疗后达到了病理学完全缓解)，那我们建议加入帕妥珠单抗辅助治疗至总疗程满1年(Grade 2C)。但帕妥珠单有毒性风险且获益较小，因此也可仅使用曲妥珠单抗进行维持治疗。(参见上文‘双联抗HER2辅助治疗的选择’)
●化疗方案的选择：
·若HER2阳性乳腺癌患者为淋巴结阴性但肿瘤>2cm或者淋巴结阳性，那我们一般建议除曲妥珠单抗外，加用剂量密集多柔比星 环磷酰胺后使用紫杉醇的方案，或者是多西他赛 卡铂方案(Grade 2C)。若患者有蒽环类药物禁忌证(如已有心脏疾病、基线射血分数处于临界水平或使用过蒽环类药物)，但心脏功能尚可，那就应接受多西他赛 卡铂联合曲妥珠单抗(加或不加帕妥珠单抗)。(参见上文‘化疗方案的选择’)
·若HER2阳性乳腺癌患者为淋巴结阴性且肿瘤较小(<2cm)，那我们建议使用紫杉醇(一周1次，共12周)联合曲妥珠单抗治疗，而不是多柔比星 环磷酰胺这类方案(Grade 2C)。 (参见上文‘<2cm的淋巴结阴性肿瘤’)
●使用曲妥珠单抗会增加心脏毒性的风险，包括充血性心力衰竭(CHF)或左室射血分数(LVEF)下降。使用曲妥珠单抗时应考虑这些风险。所有接受曲妥珠单抗辅助治疗的患者都应在治疗期间常规检测心脏功能。不应同步使用帕妥珠单抗/曲妥珠单抗与蒽环类药物。(参见上文‘有心脏危险因素的患者’)
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