KDIGO关于肾小球疾病的第一部指南发表于2012年，由于这些年来肾小球疾病在发病机制、新型生物学诊断标志物和治疗策略方面的巨大进展，2017年11月17-19日，来自不同学科（肾脏病、病理、风湿病、儿科）和组织（学术、制药）的约100名专家召开了学术讨论会。大会通过全体专家和小组讨论，对肾小球疾病的命名、一般检查和管理以及今后需要研究问题的共识和争议进行了评估，尤其是对现有指南的建议进行了重要评估。
该共识包含2篇报告，本文是第一篇报告——肾小球疾病的一般管理。本文报告了2个 常见的肾小球肾炎（GN），即IgA 肾病（IgAN）和膜性肾病。第二个报告涵盖了原发性足细胞病、补体介导的肾小球病、狼疮性肾炎、抗中性粒细胞胞浆抗体-相关肾小球肾炎和有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白沉积病。这两个会议报告将为2018年8月指南的更新奠定基础。
肾小球疾病管理总则
本节将讨论肾小球疾病管理的总则：新概念和争论，以及每个肾小球疾病共识的具体问题、应用和特殊情况。2012年KDIGO肾小球肾炎临床实践指南第2章，描述了肾小球疾病的其他基本管理原则。
肾活检
肾活检仍是评估肾小球疾病的基础。在极少数情况下，如儿童激素敏感型肾病综合征的诊断和治疗往往不需要肾活检。这种情况成人并不常见，但可见于个别特殊情况。如患者肾功能正常、肾病综合征“急性发作”、抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体阳性，提示可能存在膜性肾病；如果这类患者有较高并发症的风险，可以在不进行活检的情况下启动治疗，但必须注意排除其他可能具有类似特征的疾病。
肾活检组织也是评估疾病组织学活动和慢性程度以及识别特殊病变的关键：如间质性肾炎、急性肾损伤和新月体，所有这些因素都可能影响疾病管理。
肾活检结果的解读应该结合种族、年龄和高血压情况。例如，了解人群中与年龄相关的局灶节段性肾小球硬化的“正常”范围，可能更好地评估肾活检中肾小球疾病的严重程度。肾活检结论以及用其指导治疗，需要考虑其他影响因素如种族问题。
肾活检组织的价值近期似乎显著扩大了，规范、系统的组织学报告可能为疾病诊断、治疗和预后提供更多的帮助。虽然组织病理学相似，但仍有不少患者治疗失败，这提示不同患者既使组织病理学相似其致病分子通路可能存在差异。为了确定合适的治疗靶点，必须明确致病途径，关注组织学改变的作用机制，而不是仅依赖于标准组织学改变。这也涉及到免疫学和临床缓解的新概念。
是否每例组织学改变都需要电镜检查仍然有争议。有些情况电镜很关键，例如鉴别免疫介导和适应性局灶节段肾小球硬化症类型。电镜在全世界广泛使用可能很困难，但如果对管理至关重要，可给电镜室提供很少的组织即可评估。
肾脏功能评估
蛋白尿 大多数肾小球疾病伴有明显蛋白尿。虽然随机尿白蛋白/肌酐比值或蛋白/肌酐(PCR) 比较常用，但近期数据强调这2个比值与24小时尿蛋白定量的一致性较差。虽然随机尿白蛋白与肌酐比值和PCR在常规临床管理中有帮助，但依据尿蛋白决策高风险药物轻微的调整，仍然不够精确。这种情况需要检测24小时尿蛋白定量或PCR，要注意的是：检测PCR的尿液样本至少来源于24小时尿液的50％，以确保可以较准确反映24小时尿蛋白。
幼儿留取24尿液比较困难，一般首选PCR评估尿蛋白。肾病综合征监测血清白蛋白也是一个有价值的工具—间接评估了尿蛋白情况。
GFR评估 菊粉和同位素清除技术仍然是评估肾脏排泄功能的金标准，但价格昂贵、检测技术要求高。更新、更准确的检测肾小球滤过率（GFR）技术正在发展。目前，慢性肾脏病流行病学协作（CKD-EPI）研究开发的预估GFR公式使用较为广泛，儿童也有相应的公式。但预估GFR（eGFR）公式尚未在肾小球疾病和患者中进行验证。此外，评估大量蛋白尿患者的肾小球功能，大多数研究仍然使用24小时尿计算肌酐清除率，但与收集尿量和实验室检测相关的误差可导致高达50%（GFR计算误差）。不过，可以通过反复纵向检测和数据平滑技术，部分弥补这些检测方法的准确性。我们期待一种简单、可靠、廉价的肾功能生物学标志物早日应用于临床。
血尿 大量或微量血尿几乎与所有肾小球疾病有关，确定红细胞管型可能为IgAN等肾脏病提供线索。血尿定性，常规尿液试纸即可区分是否存在微量血尿，但血尿定量检测存在较大缺陷，如尿液留取和检查之间的时间、尿液浓度、尿液沉渣的提取方法、尿液pH值以及检测者的专业技术水平。但血尿消失与疾病完全缓解有关，这对评估疾病如IgAN和ANCA相关性血管炎是否活动很重要。
结果评估 药物调整仍然是基于GN的经典结论：蛋白尿完全缓解为阳性结果，而进入终末期肾脏病（ESKD）（或eGFR下降50%）和/或死亡为阴性结果。近期美国食品药品监督管理局与制药企业、肾脏病学组织成员合作，依据联盟组织、肾脏健康倡议建议正在开发药物研发的替代终点。第一次共识会议最终决定eGFR降低40％作为终点事件，但罕见疾病需要更早期的终点。最近数据表明，膜性肾病完全缓解可作为替代终点，而部分缓解已成为美国加速批准计划批准的依据。两种结果均得到统计学支持，即对患者蛋白尿部分缓解获益持续时间的预期定量分析。肾脏健康倡议组织正在评估IgA肾炎和狼疮肾炎的替代终点。
无益 无益概念对患者管理至关重要。“不可逆（point of no return）”通常是指低eGFR，常常eGFR <30ml/min/1.73m2和/或肾活检表明严重不可逆的慢性病变。肾脏慢性病变/纤维化的无创评估尚未用于临床。肾功能的动态变化可能比单纯eGFR随机估计，在确定有无治疗获益方面更重要。另外在确定无益时，应该考虑年龄和总体健康情况。
治疗无益也与临床试验有关，治疗无益标准常用于将患者排除在临床试验之外，目的是减小风险。因此，许多患者没有参与临床试验，这使试验样本量的获取和试验结果的普遍性更加复杂。在确定临床试验的合理性方面，让更多患者参与进来可能会有所帮助。如果治疗医师认为临床试验合理、患者完全知情，且无益标准不严格，可以考虑将其纳入研究。尽管存在争议，这一概念在临床实践已经普遍采用，而低风险治疗患者参与可能更加重要。
生活和健康质量
生活和健康质量是决定治疗价值的重要组成部分，目前越来越多地用于调整药物以及评估新治疗策略的总体价值。对肾小球疾病，患者预后以及相关评估方法正在建立，但尚无临床实践指南标准。
肾脏病进展的其他决定因素
除了目前已经确定的进展因素如持续性蛋白尿、控制不佳的高血压或糖尿病、吸烟或广泛的心血管疾病，新证据表明早产对先天肾单位有影响，可能导致肾脏储备受限，增加肾小球疾病进展的风险（Table 1）。这可以用出生体重估算，出生体重是比较容易获得的数据、成本低廉。但早产对具体疾病的价值仍然是推测性的，仅可作为影响肾小球疾病预后和治疗基本信息。
睡眠卫生是最近明确的另一个健康风险因素。美国国家健康与营养调查（NHANES）表明，CKD人群睡眠不足以及其他相关疾病（如不宁腿综合征、睡眠呼吸暂停）与全因死亡率和心血管死亡率有关。由此推测，这个可变因素似乎与肾小球疾病有关，广泛适用于所有患者。
肥胖患者减轻体重可能对肾小球疾病有利。1项小型研究表明，通过控制饮食和手术减轻体重，肥胖患者至少可短期获益。减轻体重和睡眠改善是对标准治疗的有益补充，主要体现在经济负担轻、普遍适用性好以及培养患者自我管理疾病的能力。
性别通常是GN危险分层的重要组成部分。不过近期数据表明，组织学特征、血压情况（BP）、蛋白尿的严重程度比性别更影响疾病的进展速度。
肾脏病基因检测
目前，基因检测进展快速，应用广泛。不但用于疾病的临床诊断，而且也可明确遗传方式、鉴别多种异质性疾病、确定适当的治疗方案、指导决策计划生育以及确定无法解释的家族性肾病原因。基因检测还可用于确定新易感性和进展性危险因素。目前检测成本和临床意义不明确，限制了基因检测的应用。
肾小球疾病并发症的管理
高血压 控制血压对GN管理仍然至关重要。虽然存在一些争议，但有证据支持GN患者蛋白尿>1g/d，血压的目标值应该为125/75mmHg。控制难治性高血压，认真筛查患者饮食钠的摄入量至关重要。通过24小时尿钠评估钠的摄入量，教育患者如何解读食品标签并提供反馈是控制饮食钠摄入的有效策略。限制饮食钠不仅可以降低BP，而且可以提高肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂抗蛋白尿的效果。目前，指南推荐限制膳食钠<1500 mg/d（65mmol/d）。以北美人为例，膳食钠摄入需要平均减少50%-75%。目前还没有儿童最佳钠摄入量限制的明确数据。
减少蛋白尿 减少蛋白尿仍然是几乎所有肾小球疾病的治疗目标之一，主要手段是通过阻断RAS。有争议的是，血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂单独使用，还是双重阻断和/或再联合醛固酮拮抗剂。既往认为高钾血症和急性肾损伤大于双重阻断获益，但最近研究表明，严密监测、联合治疗是安全的。尽管如此，GN大量蛋白尿双重RAS阻断的获益尚不清楚。切实改善RAS阻断剂的应用，尤其是急性肾损伤，当发生容量耗竭如呕吐或腹泻时，通过“病假提示”措施，减少或停止这2种药物剂量。醛固酮阻断可降低心力衰竭患者的心血管死亡率，并可减少蛋白尿。但GN阻断醛固酮绝对风险/获益比仍然不清楚。
钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂（SGLT2）可能是一种新型减少蛋白尿的治疗药物。但近期1项研究发现，非糖尿病局灶节段性肾小球硬化患者，短期使用SGLT2抑制剂达格列净并没有改善肾脏血流动力学或减少蛋白尿，这可能与局灶节段硬化性肾小球肾炎肾SGLT2表达下调有关。目前，一些大型试验正在研究SGLT2抑制剂在非糖尿病性CKD中的应用（如恩格列净心肾保护的研究—EMPA-KIDNEY，NCT03594110；达格列净对非糖尿病患者蛋白尿影响的研究—DIAMOND，NCT03190694；评价达格列净对慢性肾脏病患者肾脏转归和心血管死亡率影响的研究—Dapa-CKD，NCT03036150）。
高脂血症 包括GN在内的CKD患者血管疾病进展迅速，近期数据也发现这可能与部分肾小球疾病预后差有关。虽然传统上他汀类药物已经用于治疗高脂血症而且有效，但CKD患者可能没有达标，特别是目前更严格的低密度脂蛋白目标值。新型强效药物如枯草杆菌蛋白酶前蛋白转化酶/kexin 9（PCSK9）抑制剂（如evolocumab、alirocumab）需要在GN人群研究验证。儿童降脂治疗有益的证据质量较差，但考虑到儿童的预期寿命较长，仍需进一步研究。与他汀类药物对心血管的益处相比，肾脏获益尚未完全证实。
高凝状态 肾脏病患者预防性抗凝的风险-效益比，特别是与血栓相关的肾小球疾病，应该进行在线评估（www.med.unc.edu/gntools），尤其适用于膜性肾病。非维生素k拮抗剂口服抗凝剂能否安全使用，仅eGFR＞30ml/m/1.73m2被证实。严重CKD和蛋白尿对非维生素k拮抗剂口服抗凝剂代谢和清除的影响有待进一步研究。
感染风险 大多数治疗肾小球疾病的药物都存在感染风险，包括常见感染，特别是肺炎，也有特殊的感染并发症，如免疫抑制期间乙型肝炎病毒再激活或特定地区的聚集性感染，如中国患者肺孢子虫感染。因此，根据地区惯例需要进行抗菌素预防。有些感染多见于特定的药物，如补体抑制剂依库丽珠单抗治疗时可发生带夹膜的微生物感染。因此应用依库丽珠单抗，应该至少在治疗前2周接种血清B群脑膜炎球菌多组分疫苗。通过对补体抑制剂治疗C3肾病和IgAN评估后发现，似乎补体抑制剂与肾小球疾病更相关。
从全球角度来看，还应该根据国家、地区特点，认真评估患者感染的地方性特征，如结核病、乙肝和寄生虫的可能性。
进一步研究
除了前面提到的，未来研究的重要领域包括更好和更快速评价方法（如GFR、蛋白尿、风险评估）。病理学家、药剂师、护士和临床医生深入合作至关重要。加快新药开发，同时开展更精细、更有效的治疗试验，对提高成功率至关重要。如聚类分析和适应性设计方法可缩短试验时间、减少样本量、加速早期开发的成功。
肾小球疾病不多见，但在ESKD人群中占很大比例，是少数几种可治疗的肾脏疾病之一。大多数肾小球疾病进展缓慢，因此为了治疗达标，需要从专业的GN中心获取临床试验所需的样本量研究队列。通过注册和生物数据库，建立GN中心（枢纽）并联合数个外围单位（辐射），联络患者倡议组织和共享重要信息，是很有用的思路。另外，肾小球病专家、倡议组织和制药企业应该共同协作，以改进研究策略、确定最佳试验设计并协助落实。
IgA肾病
发病机制
IgA肾病发病机制新进展（Figure 1）：
🔶🔷 IgA肾病粘膜表面生成O-半乳糖基化IgA1很差，血清IgA升高可能反映粘膜免疫系统存在缺陷。据报道，O-半乳糖基化不良IgA1和半乳糖缺陷IgA1的循环自身抗体可以预测IgA肾病进展，但在疾病预测或监测方面的价值还没有合适的验证性研究，尤其是独立于血压、eGFR、蛋白尿或MEST-C积分—系膜（M）、毛细血管内（E）细胞增多、节段硬化（S）、间质纤维化/小管萎缩（T）、新月体（C）（见生物标志物和预后预测）。另外，基于抗体检测的O-半乳糖缺陷IgA1仍然不能充分识别，因此O-半乳糖缺陷IgA1还不能成为IgA肾病诊断和疾病进展预测的工具。最近1项关于IgAN的全基因组关联研究（GWAS）发现，易感基因位点与肠粘膜免疫有关。NEFIGAN（Nefecon对发生终末期肾脏病风险的原发性IgA肾病的影响）研究支持该观点：IgAN患者应用布地奈德靶向回肠末端治疗，9个月后蛋白尿减少。目前验证性3期试验正在进行。
Figure 1 | IgA肾病（IgAN）发病机制和可能治疗靶点。（1）粘膜感染启动幼稚B细胞，通过T细胞依赖性（细胞因子介导）和T细胞非依赖性（Tolllike受体[TLR]链接）途径，实现细胞类型转换，形成IgA抗体分泌细胞（ASCs）。（2）淋巴细胞转运过程中，部分IgA ASCs异常归巢到全身特定区域。（3）未归巢IgA ASCs滞留于全身某些位点，分泌正常“粘膜型”（半乳糖基化和聚合性差）IgA1进入体循环。（4）未归巢IgA ASCs分泌IgA1，通过粘膜源性相关致病分子由TLR链接而完成扩增，这些粘膜源性相关致病分子已进入全身某些区域。（5）体循环IgA1免疫复合物形成。半乳糖基化缺陷聚合IgA1分子是免疫复合物形成的基础，其铰链区暴露的新表位诱导产生自身抗体IgG和IgA。（6）IgA1沉积于系膜区，这是系膜诱捕和半乳糖基化缺陷IgA1对细胞外基质成份亲和力增加共同作用的结果。免疫复合物沉积触发了一系列下游通路，包括通过甘露糖结合凝集素等途径激活补体，导致肾小球损伤和肾小管间质疤痕形成。APRIL，增殖诱导配体；BAFF，B细胞活化因子；MASP-2，甘露糖结合凝集索相关丝氨酸蛋白酶2。
🔶🔷 Toll样受体（TLR）结合微生物和其他危险信号，粘膜固有免疫反应激活；B细胞生存因子B细胞活化因子和增殖诱导配体信号转导，是调节粘膜免疫的关键事件；也是羟氯喹或B细胞活化因子/增殖诱导配体（BAFF/APRIL）抑制剂干预治疗的靶点。
🔶🔷 IgAN肾小球损伤与补体激活有关，该观点由遗传图谱和依库丽珠单抗治疗新月体性IgAN的临床报告共同支持。单克隆抗体靶向甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2（MASP-2）治疗4例IgAN有效，MASP-2是凝集素途径的效应酶，该单抗3期临床试验正在进行。虽然这些致病机制促进了新治疗策略的可能，但需要大规模长期临床试验进一步验证，才能将其纳入未来的指南建议。
生物学标志物与预后预测
IgAN MEST是第一个用组织学方法预测肾脏预后的评分系统，MEST独立于蛋白尿、BP和eGFR。IgAN牛津分类欧洲验证（VALIGA）研究确认了M1、S1和T1/2与肾脏预后有关，M1和E1与后续蛋白年增加有关。儿童MEST评分系统发现，儿童增殖性病变的患病率远高于硬化性病变。成人肾活检时MEST评分联合eGFR、蛋白尿和BP与临床数据随访2年预测肾脏预后的精准程度相同，因此MEST评分可用于IgAN早期风险分层。IgAN大量研究证实，细胞或纤维细胞性新月体与肾病进展的高风险独立相关，尤其是未使用免疫抑制剂的患者。另外，新月体>25%即使免疫抑制治疗，肾脏预后不良的风险也增加，不过这是亚组分析的结果，与总体结果的评估不一致。基于以上研究，MEST纳入了C评分1或2分（新月体<25%或>25%）。需要注意，MEST-C评分用于预测肾脏预后而不是指导治疗或预测治疗的反应。虽然观察性数据提示E1和新月体患者治疗与不治疗预后不同，而且M1或S1患者应用糖皮质激素获益不同，但目前没有足够的证据表明免疫抑制的决策应该基于组织学指标。其主要局限性是缺乏经过验证的风险预测模型—整合组织学与临床预测因素更准确的评估预后。
IgAN需要新型生物学标志物进一步改善肾脏预后的预测。肾小球C4d沉积可能是肾脏预后不良的标志，但需要充分的外部验证才可常规推荐。1项小规模研究表明，时间-平均镜下血尿>5个红细胞/高倍视野与ESKD风险有关，尤其结合时间-平均蛋白尿。但时间平均值指整个随访时间，这在临床上并不相关，还不清楚这种相关性是否独立于MEST-C和其他临床预测因素。
IgAN生物学标志物的推导性研究已经超过1000项。到目前为止，还没有人利用商业平台从外部验证这些研究的可重复性、与肾脏预后的相关性，也没有人研究这些生物学标志物是否提高了其他危险因素对疾病的预测，以及可将研究结果转化为临床实践。因此，目前IgAN还没有一种生物学标志物可用于临床。
治疗
IgAN激素的应用争议很大。支持和免疫抑制治疗进展性IgA肾病（STOP-IgAN）试验，参与者随机选择支持治疗、单独糖皮质激素或根据eGFR糖皮质激素联合环磷酰胺和硫唑嘌呤治疗。研究发现，免疫抑制在3年内短暂降低蛋白尿，而对eGFR没有影响，但可引起显著地、尤其是感染性不良事件。蛋白尿减少的参与者主要在糖皮质激素和非免疫抑制联合治疗组。STOP-IgAN试验对照组最佳支持治疗与肾功能非常缓慢下降有关，因此该研究不足以评估基于eGFR的预后。糖皮质激素治疗IgA肾病全球性研究（TESTING小剂量研究）（TESTING），随机将患者分配至糖皮质激素组或安慰剂组治疗6月，中期分析后因为严重感染不良事件包括致命的耶氏肺孢子菌肺炎，提前终止了研究。糖皮质激素组eGFR下降40％或ESKD的风险显著降低。与STOP-IgAN试验相比，TESTING试验对照组肾功能下降快了4倍，表明其为高风险人群和/或支持治疗存在差异。TESTING试验中，eGFR>或<50ml/min/1.73 m2患者应用糖皮质激素获益与STOP-IgAN试验相似。这个结果与其他临床试验一致，也表明IgAN低eGFR应用免疫抑制剂可获益，但不良事件风险增加。将来的指南推荐，需要评估更广泛的eGFR患者应用糖皮质激素的相关风险和获益，斟酌感染风险和预防策略。
既往研究发现霉酚酸酯（MMF）治疗IgAN无效，但近期研究得出了不同结论。1项以白人为主的试验因无效而提前终止，因为MMF对以蛋白尿为基础的主要结果没有影响。而1项中国试验，将患者随机分为足量糖皮质激素组或小剂量糖皮质激素联合MMF组治疗6个月；1年后，两组蛋白尿完全缓解相似，但小剂量糖皮质激素联合MMF组不良事件更少。这项中国试验再次提出MMF治疗IgAN可能有效，但RAS阻滞剂使用很少、非多民族人群研究、随访时间太短无法评估对肾功能的影响。因此，MMF是否可用于IgAN治疗还需要进行进一步研究。RAS阻滞剂和MMF都可能对妊娠产生不利影响，需要告知患者，而且治疗时应适当采取避孕措施。
IgAN扁桃体切除术仍然是一个有争议的治疗方法。1项日本试验比较了扁桃体切除术联合糖皮质激素与单独应用糖皮质激素治疗IgAN，发现扁桃体切除组蛋白尿减少略多，但12个月内对eGFR没有影响。该研究只有一半患者接受RAS阻滞剂治疗，而且没有长期随访评估eGFR的变化。1项欧洲队列研究，扁桃体切除术患者的倾向评分与对照组匹配，扁桃体切除对GFR或蛋白尿的改变没有获益。因此，扁桃体切除术可能只考虑用于复发性扁桃体炎的IgAN患者。
虽然观察性数据表明，白种人和亚裔IgAN发病率和预后可能不同，但目前没有足够的证据表明治疗方法应该因种族而异。或许是研究人群的系统性差异，而不是种族，可能解释治疗反应的不同。多种族试验，如正在进行的小剂量TESTING研究（ClinicalTrials.gov NCT01560052）可能回答这个问题。
未来研究
利妥昔单抗和他克莫司的临床试验结果均为阴性。目前的试验包括酪氨酸激酶抑制剂fostamatinib、B细胞激活因子和增殖诱导配体阻滞剂atacicept（阿塞西普）。蛋白酶体抑制剂硼替佐米的初步研究刚刚结束。未来其他药物的多种族试验，应该考虑治疗药物水平的监测，以明确治疗结果的种族差异是否与药物动力学和疾病对药物的反应不同有关。
膜性肾病
膜性肾病以肾小球上皮下免疫复合物沉积为特征，足细胞抗原循环抗体的发现是一个重大突破。这个关键性突破以及临床研究和试验报告表明，有必要重新修订2012年KDIGO几乎所有膜性肾病的指南推荐。
Figure 2 | 膜性肾病分类 随着大多数膜性肾病患者抗体靶向抗原的发现，基于膜性肾病抗体检测和血清型的疾病分类正在形成。上图是基于当前对这些抗体的认识给出的分类。疾病分类及重叠多少是近似的（不是按比例）。虽然抗M型磷脂酶A2受体（抗PLA2R）抗体对原发性膜性肾病具有特异性，但这种抗体存在并不排除感染、恶性肿瘤或其他疾病同时发生，也不排除感染和年龄相关肿瘤筛查的必要性。膜性肾病和其他疾病患者检测到抗PLA2R抗体的频率较低，仍在进一步研究中。最近有研究报道，相当一部分肝炎病毒感染或结节病患者检测到抗PLA2R抗体，但这些发现并不一定意味着并存疾病和膜性肾病存在致病联系。新研究数据表明，1型血小板反应蛋白结构域（THSD7A）抗体可能与肿瘤有关。
术语
足细胞固有抗原抗体的发现（PLA2R和血小板反应蛋白7A域 [THSD7A]）证实膜性肾病是一种自身免疫性疾病。新研究数据指出，检测抗PLA2R抗体水平对诊断、预后和疾病监测具有重要价值。因此，形成了基于存在自身抗体与无自身抗体的膜性肾病分类方法。与其他疾病（感染、系统性红斑狼疮、结节病、恶性肿瘤）相关的膜性肾病是一个单独的类别（Figure 2）。
发病机制
膜性肾病PLA2R和THSD7A抗体阳性分别为50% - 80%和2% - 4%。PLA2R和THSD7A抗体同时阳性偶见。与恶性肿瘤相关的膜性肾病不常见PLA2R抗体。而THSD7A抗体可能更常见于癌症，但目前数据仍不足以指导膜性肾病恶性肿瘤的筛查。PLA2R相关膜性肾病与PLA2R基因的遗传多态性有关，这是PLA2R抗体致病作用另外的证据。
Figure 3 | 膜性肾病诊断策略 *低风险和高风险的定义见Table 2。PLA2R，M型磷脂酶A2受体。
生物学标志物：诊断和预后预测
肾活检的诊断作用 由于PLA2R抗体预测膜性肾病特异性高，因此抗PLA2R阳性伴疾病进展风险低和/或肾活检高风险患者可能不需要活检（Figure 3、Table 2）。考虑免疫抑制治疗时，仍建议肾活检以排除其他并存疾病，并评估肾脏慢性纤维化的程度。肾活检尤其适用于肾病综合征和急性肾损伤，以识别膜性肾病伴新月体性GN（抗肾小球基底膜或抗嗜中性粒细胞胞浆抗体相关），即使抗PLA2R阳性。抗PLA2R阴性，膜性肾病则需要肾活检诊断，这类患者检测肾小球PLA2R是否阳性很重要，因为这有助于识别PLA2R相关膜性肾病。膜性肾病的某些情况，检测肾组织IgG亚型可能很重要，IgG1阳性为主提示存在继发原因。THSD7A抗体诊断膜性肾病的特异性尚不明确。
PLA2R抗体存在不能排除并发感染或肿瘤。
危险分层
膜性肾病非肾病范围蛋白尿肾脏长期存活良好，不需要免疫抑制。而肾病范围蛋白尿患者疾病严重程度不同，预后从自发缓解到严重肾病综合征以及进展至ESKD，这些患者免疫抑制风险不应该超过肾病综合征的短期风险。目前需要治疗患者的风险分层（蛋白尿>4g/d超过6个月）缺乏特异性，因为这些患者仍有相当一部分自发缓解。使用其他阈值或连续监测小分子量尿蛋白、血清白蛋白和eGFR，可能更好地评估疾病并发症和/或进展的风险。新近数据发现，PLA2R抗体定量监测和抗原表位扩散定性可能对评估疾病预后有价值。PLA2R阳性，低抗体水平似乎比高抗体水平更能预测自发缓解的可能。而靶向2个或3个靶表位结构域的抗体不太可能发生自发缓解。
最近1项研究表明，随访期间PLA2R抗体水平变化与蛋白尿相关。这项研究包括了免疫抑制治疗的患者，但缺乏免疫抑制治疗前，指导决策启动治疗或选择治疗药物的PLA2R抗体水平趋势的监测数据。
治疗
除了维持肾功能稳定和缓解蛋白尿以外，膜性肾病的进一步治疗目标，应该包括患者相关预后和生活质量的改善措施（开发经过验证的设备）和预防心血管疾病、血栓事件、感染和死亡率。
如果膜性肾病GFR下降、尤其出现危及生命的严重肾病综合征应该启动免疫抑制治疗，这是共识。症状轻微且肾功能正常的膜性肾病，3年内延迟免疫治疗同时最大限度地治疗蛋白尿、高血压和高脂血症是可接受的。毒性较低的治疗方法可能促使免疫治疗早期启动，从而使肾病综合征症状更快消失。肾脏缩小也没有其他干预的靶点（积极）治疗无效。即使eGFR<30ml/min/1.73m2治疗也可以维持稳定。肾活检在鉴别急性肾损伤或评估纤维化的严重程度方面很有价值。
免疫抑制剂治疗
开始免疫抑制治疗前，所有患者都应该进行感染和适龄性恶性肿瘤筛查。
烷化剂仍然是唯一被证明能有效防止患者进展至ESKD或死亡的药物。鉴于其毒性作用，应该由有经验的医生和仅当病情进展的高危患者使用。目前和既往吸烟者，可能特别增加了暴露于细胞毒性药物相关后续膀胱癌或肺癌的风险。还应特别考虑育龄期患者，因为烷化剂可以导致不孕不育的风险增加。历史上应用烷化剂是周期性治疗，同时伴甲基强的松龙静脉冲击。其他方案包括每日环磷酰胺而不进行甲基强的松龙静脉冲击。
其他免疫抑制剂仅用于将蛋白尿减少作为终点。钙调磷酸酶抑制剂诱导膜性肾病缓解与环磷酰胺相似，但复发率较高。持续每日应用钙调神经磷酸酶抑制剂可维持膜性肾病缓解，但长期治疗的结果未知。有关苯丁酸氮芥而不是环孢菌素的1项对照试验发现，苯丁酸氮芥可能降低了膜性肾病伴肾功能不全患者eGFR下降。
评估利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病（GEMRITUX）的研究发现，利妥昔单抗治疗17个月后诱导缓解膜性肾病比安慰剂更有效，利妥昔单抗无应答率约为35%。不过最近1项回顾性倾向匹配队列研究表明，利妥昔单抗比环磷酰胺部分缓解率低。检测PLA2R抗体可能有助于预测膜性肾病对治疗的反应（Table 3）。因此，膜性肾病一线治疗药物的选择，仍有待直接头对头的研究证明。治疗策略的选择可能取决于风险分层的改善。
疾病监测
PLA2R抗体水平可能对监测治疗和随访有价值，膜性肾病完全缓解几乎总是与PLA2R抗体消失有关。虽然抗体水平下降可能先于临床缓解，但目前还不清楚抗体下降到何种程度可能预示缓解。因此，治疗过程中对PLA2R抗体的动态监测还需要进一步研究。另外，蛋白尿缓解期，没有证据支持仅基于抗体水平升高的预防性治疗。检测蛋白尿复发或恶化患者的PLA2R抗体，有助于区分膜性肾病复发还是其他原因引起的蛋白尿。肾移植前持续存在的抗PLA2R抗体与移植肾膜性肾病复发风险增加有关。目前还没有足够的证据评估，是否应该推迟肾移植直到PLA2R抗体转阴，以及转阴后需要持续多长时间。重复活检或筛查感染、恶性肿瘤或其他肾病综合征病因的指针尚不明确。
未来研究
虽然抗PLA2R抗体在膜性肾病的诊断方面具有合理性，但抗体数量不同。任何基于抗体水平的风险分层或疾病监测都需要抗体检测的一致性和校准。抗体在多大程度和强度上可定义为临床试验的替代终点，需要正式评估。
有必要进一步研究，以建立更加精准的风险分层模型，除蛋白尿外还包括疾病的其他生物学标志物-自身抗体定性和定量检测。
我们期待短期内来自利妥昔单抗治疗膜性肾病试验（MENTOR）研究（比较利妥昔单抗与环孢菌素）的数据。2019年期待他克莫司联合利妥昔单抗序贯治疗原发性膜性肾病（STARMEN）研究（比较他克莫司联合利妥昔单抗与周期性环磷酰胺联合糖皮质激素的“Ponticelli”方案）报告。这项研究使用现有药物结合针对不同免疫靶点新型药物的评估，可能会提高膜性肾病完全缓解的频率和/或持续时间。
至于试验设计，完全缓解（蛋白尿<0.3g/d并GFR稳定）可作为替代终点，部分缓解（蛋白尿降低50%至<3.5g/d）应该作为替代终点进行评估。定义部分缓解，血清白蛋白的作用需要进一步正式评估，包括血清白蛋白检测的一致性。
结论
肾功能的最佳评估方法、肾脏疾病的活动性、蛋白尿等老问题仍然困扰着肾脏病学，但IgA肾病和膜性肾病发病机制的认识已取得重大进展。这些疾病的随机试验稳步增长，几个3期试验正在进行。最近确定替代终点的尝试，如膜性肾病的完全缓解，一定会促进该领域的发展。
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