作 者 简 介
沈 琳
现任中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会候任主任委员，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会前任主任委员，中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员，中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长，中国临床肿瘤学会临床研究专业委员会主任委员，中国老年医学学会肿瘤分会会长，中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会主任委员，中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗专业委员会副主任委员，中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会副主任委员，中国胃肠道肿瘤临床试验协作组（CGOG）执行主席等。同时担任人民卫生出版社《肿瘤综合治疗电子杂志》和《中国医学前沿杂志(电子版)》主编。
薛 冉
至今从事肝脏及胰腺疾病相关研究工作近10年，目前于北京市肿瘤防治研究所暨北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科/I期临床病区工作。2009年起专注肝癌发生的分子分型及分子机理研究。博士期间围绕胰腺癌展开了相关深入研究。近年主持国家自然科学青年基金1项，北大医学青年培育基金A类1项，参与完成了多项国家自然科学基金、首都医学发展科研基金等系列研究工作。任Annals of Translational Medicine（IF:3.689）及《中华生物医学工程》杂志青年编委，获评为2019年度AME出版社优秀Section editor。
2020年胰腺癌药物治疗进展盘点
薛冉，沈琳
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
2020年已经走过，在此辞旧迎新之际，是时候来回顾一下2020年专业领域的成果和进展。对于胰腺癌，总体来说，靶向治疗和免疫治疗取得一定突破，遗传筛查及基因检测首次融入胰腺癌的综合诊治，以化疗为基础的靶向治疗和免疫治疗进入临床研究。具体盘点如下：
01化疗
目前临床上胰腺癌常规化学疗法包括吉西他滨单药疗法、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、FOLFIRINOX方案（奥沙利铂+伊立替康+5-FU/LV）等，其中脂质体伊立替康适用于与氟尿嘧啶和亚叶酸联用治疗经吉西他滨化疗效果不佳的晚期胰腺癌患者（二线疗法）。总的来说，目前胰腺癌有效的化疗药物有限，患者总生存时间不超过1年，虽然针对晚期胰腺癌患者的药物探索也在不断开展，但进展仍较为缓慢，且新药研发困难，目前的研究主要集中在人群优化和全程管理上。
1、围术期治疗进展
目前为止，根治性切除治疗胰腺癌的临床结果仍不理想，围术期治疗策略的探索则是解决难题的关键之一。SWOG S1505是一项对比围术期（术前12周和术后12周）给予mFOLFIRINOX（组1）或吉西他滨/白蛋白紫杉醇（组2）化疗效果的Ⅱ期前瞻性随机临床试验。2020年ASCO年会报告了该研究的最终疗效和毒性数据。经筛选147例患者中共入组102例。组1和组2的2年生存率分别为41.6％和48.8％，中位生存时间分别为22.4个月和23.6个月。两组的2年生存率估计值均未显著高于先验阈值40％（分别为P=0.42和P=0.12）。组1和组2的术后中位无疾病生存时间分别为10.9个月和14.2个月（P=0.87）。除上述数据，围术期化疗具有足够的安全性和较高的可切除率；但与历史标准相比，这两种方案均未能改善总生存[1]。该研究提示，对于可切除胰腺癌患者的新辅助治疗研究还需要进行更细化的设计及人群的筛选，从而寻找到可以真正从新辅助治疗中获益的人群。
对于交界可切除的胰腺癌而言，其生存期短、切除率低，新辅助治疗有望改善患者的预后。2020年ASCO报道的ESPAC-5F研究，对比探索了新辅助吉西他滨联合卡培他滨（GEMCAP）或FOLFIRINOX或放化疗或单纯手术治疗的可行性和有效性。主要终点为R1/R0切除率。次要终点包括生存和安全性。该研究随机入组88例患者，其中单纯手术组32例、GEMCAP新辅助治疗组20例、FOLFIRINOX新辅助治疗组20例、同步放化疗组16例。单纯手术组的切除率为62％，新辅助治疗组的切除率为55％（P=0.668）。R0切除率分别为15％和23％（P=0.721）。一年生存率分别40％（95％CI：26％-62％）和77％（95％CI：66％-89％）。该研究显示各组间切除率无差异，FOLFIRINOX方案疗效略好于其他两组新辅助治疗，但新辅助治疗较单纯手术有显著生存获益[2]。该研究说明，对于边界可切除胰腺癌患者进行新辅助治疗是优于立即手术的，但之后仍需进一步确定哪种新辅助治疗方案更优。
2、辅助治疗进展
ESPAC-4是一项吉西他滨联合卡培他滨对比吉西他滨单药辅助治疗胰腺导管腺癌的多中心、国际、开放性随机对照III期临床研究。2020年ASCO年会上公布了ESPAC-4试验的长期生存结果。截至2020年2月24日，中位随访60个月，总死亡病例数531例，其中吉西他滨单药组280例，吉西他滨+卡培他滨组251例。吉西他滨+卡培他滨组的中位OS时间长于吉西他滨单药组，差异具有统计学意义（27.7个月∶26.0个月，P=0.049）；虽然吉西他滨+卡培他滨组的中位RFS时间长于吉西他滨单药组，但二者无统计学差异（14.16个月∶13.40个月，P=0.069）[3]。该研究表明，吉西他滨联合卡培他滨相比吉西他滨单药辅助治疗胰腺导管腺癌患者可提高生存率。
APACT则是一项白蛋白紫杉醇联合吉西他滨与吉西他滨单药辅助治疗胰腺癌的III期研究。2020年ASCO上报道了APACT研究靶向治疗人群的最新总生存结果，并按不同地域分析了结果。虽然该研究并未达到预设的主要终点DFS，但次要终点OS在联合组有获益趋势。白蛋白紫杉醇联合吉西他滨组和吉西他滨单药组的中位OS时间分别为41.8个月和37.7个月（P=0.0232），4年OS率分别为44%和38%。此外，对欧洲、北美、亚太和澳大利亚不同地域的分析显示，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨组的OS时间更长[4]。
3、晚期治疗进展
目前对于转移性胰腺癌的治疗仍以化疗为主。对于已经失去手术机会且KPS≥70分的转移性胰腺癌患者，标准治疗一般采取联合化疗。其中，一线化疗方案目前有2个国际公认标准：FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+5-FU/亚叶酸）三药方案和AG（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）两药方案，其中FOLFIRINOX方案预期有效率为30%，预期生存11-12个月，AG方案预期有效率为25%~30%，预期生存8.5-11个月。
近年来出现了较多更能体现临床治疗现状的真实世界研究。关于剂量强度对转移性胰腺癌疗效的影响，2020年ASCO GI报告的一项使用真实世界数据，通过回顾性评估吉西他滨联合白蛋白紫杉醇方案一线治疗老年转移性胰腺癌的研究对此问题进行了探索。该研究将剂量调整为每周期两次用药，结果显示无论中位治疗时间还是中位生存时间，调整剂量组都不如传统剂量组，提示剂量强度对于转移性胰腺癌可能非常重要[5]。而对于伴腹膜转移的胰腺癌患者，一项吉西他滨+白蛋白紫杉醇静脉给药联合紫杉醇腹腔灌注治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究结果表明，患者1年生存率达52.2%，显示出良好的临床疗效和耐受性。
关于AS方案在未来的应用价值，2020 ASCO GI上的一项随机对照Ⅱ期研究，进一 步评估了白蛋白紫杉醇联合S-1对比白蛋白紫杉醇联合吉西他滨治疗晚期胰腺导管腺癌的有效性和安全性。结果发现，与nab-P/Gem组相比，nab-P/S-1组具有较高的ORR、原发灶ORR和较长的PFS，但未达到显著性差异。nab-P/S-1方案可能具有更低的血液毒性。目前患者的生存情况还在进一步的随访中。结果提示，AS方案的有效性与NG类似，可以考虑在晚期化疗中替代NG方案使用；鉴于原发灶有效率也相对较好，在新辅助化疗的临床研究/实践中也可以使用AS。而对于携带BRCA、PALB等DDR通路基因异常的患者，则可以推荐含铂方案（FOLFIRINOX方案或吉西他滨联合顺铂方案），同时推荐使用PARP抑制剂进行维持治疗。
转移性胰腺癌二线治疗方面，NAPOLI-1研究是一项比较伊立替康脂质体、5-FU/LV以及两者联用二线治疗转移性胰腺癌疗效与安全性的Ⅲ期临床研究。2020年公布的亚洲人群生存数据显示，联合治疗有更明显的生存获益。韩国一项真实世界研究对比了FOLFIRINOX和伊立替康脂质体+5-FU/LV用于一线吉西他滨治疗失败的患者，结果提示两种方案的疗效相当，且均安全可耐受；但在＞70岁的患者中后者显著优于FOLFIRINOX方案。此外，临床实践中应注重安全性及有效性的平衡：对于体能状况良好、年轻的患者，临床上应更注重有效性，可以选用更强烈的治疗方案；而对于体能状况较差、高龄的患者，则应更注重安全性，选用双药方案等更温和的方案[6]。目前，基于NAPOLI-1研究，国外推荐nal-IRI（Onivyde®：伊立替康脂质体，施维雅）联合5-FU/LV（5-氟尿嘧啶/亚叶酸）作为标准二线治疗方案。值得注意的是，基于NAPOLI-1研究亚洲亚组结果，《CSCO胰腺癌诊疗指南2020》将nal-IRI+5-FU/LV方案更新为1A类证据，并上升为转移性胰腺癌二线治疗的I级专家推荐。而目前国内二线治疗仍采取一线未使用的且对胰腺癌有效的方案；如一线应用FOLFIRINOX方案，二线则应用AG方案；而一线为AG方案时，二线多采取以伊立替康或奥沙利铂为主的化疗方案。对于体能状况较差的患者，则主要考虑应用吉西他滨、S-1或白蛋白紫杉醇的单药化疗方案进行治疗。
4、合并恶病质的治疗进展
晚期胰腺癌合并恶病质是影响患者化疗效果、生存时间和生活质量的重要因素，由于胰腺癌的特殊性，肿瘤本身会造成患者体重降低、消化不良或食欲下降，这一过程几乎不可逆转。恶病质临床处理手段匮乏，虽然可以进行积极的静脉联合口服营养支持并获得短期内较可观的疗效，但很难贯穿患者治疗始终，尤其是对于出院患者。总体上，这类患者往往疾病进展快、预后差，处理较为棘手，PFS时间一般在3~6个月以内。2020年ASCO大会报道了一项在nal-IRI+5-FU/LV基础上联合IL-1α拮抗剂bermekimab治疗晚期胰腺癌合并恶病质患者的研究（OnFX），结果显示联合bermekimab后患者得到了10.5个月的OS获益，疾病控制率达90%以上，PFS时间达7.7个月。该方案通过改善患者恶病质进一步增强化疗敏感性，延长生存期，改善患者生活质量[7]。该研究目前处于I期阶段，期待后续结果陆续出炉。
02免疫治疗
免疫检查点抑制剂已成为某些肿瘤的新型治疗方法，但伊匹木单抗或PD-L1单抗治疗晚期胰腺癌的早期研究结果并不理想。虽然胰腺癌对免疫治疗的耐药性受多因素影响，但仍推荐晚期疾病患者进行MMR检测。胰腺癌通常具有较低的肿瘤突变负荷（TMB）（1 mt/Mb），而高TMB通常与免疫治疗的高应答率相关。dMMR肿瘤的特征之一是TMB非常高，而胰腺癌中dMMR的发生率小于1%。尽管如此，对于MSH-H/dMMR胰腺癌患者，仍可以从帕博利珠单抗治疗中获益，可作为二线治疗推荐。
选择合适的目标人群、合理的免疫联合疗法（如联合放疗、化疗、靶向治疗等，以及多种免疫药物的联合）至关重要。2020年ASCO GI会议报道了一项伊匹单抗/纳武利尤单抗（Ipi/Nivo）联合治疗进展性胰腺胆管癌和具有胚系BRCA基因突变或RAD51基因突变患者的疗效研究。在这个回顾性队列研究中，7例MSS的进展期胰腺癌或胆管癌患者中，有5例经Ipi/Nivo治疗后获益，其中包括低TMB的患者。这项研究提示，DDR突变的患者可能对ICIs治疗有反应，但需要进一步评估[8]。2020年ESMO年会上报告了的一项吉西他滨+白蛋白紫杉醇+度伐利尤单抗（D）+Tremelimumab（T）一线治疗转移性胰腺导管腺癌的随机Ⅱ期临床试验。AG组和AG+D+T的mOS时间分别为8.8个月和9.8个月，mPFS时间分别为5.4个月和5.5个月，ORR分别为23.0%和30.3%，3项指标均无显著的统计学差异，AG组和AG+D+T的DCR分别为57.4%和70.6%[9]。虽然AG方案基础上联合D+T并没有显著改善患者的OS、PFS和ORR，但是AG+D+T组的DCR有改善的趋势。目前该方案正在进一步的研究中，以评估可能预测免疫敏感性的生物标志物。NOX-A12是趋化因子CXCL12（SDF-1）的一种新型抑制剂，目前正在研究其用于治疗不同的实体瘤。2020年ESMO年会报道的CXCL12抑制剂NOX-A12和帕博利珠单抗治疗微卫星稳定的转移性胰腺癌患者的I/II期研究，进一步探索了NOX-A12抑制CXCL12是否可以逆转肿瘤免疫微环境的免疫豁免状态，从而拓宽免疫检查点抑制剂对转移性胰腺癌微卫星稳定群体的适用性[10]。该项研究证明了CXCL12抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合是安全的，允许探索进一步的组合方法，如在既定的标准治疗方案基础上联合NOX-A12和帕博利珠单抗。
新型嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和个性化肿瘤疫苗也是胰腺癌免疫治疗的新方向。对胰腺癌免疫微环境的进一步研究将有助于提高免疫疗法的有效率，改善胰腺癌患者的预后。
03靶向治疗
目前以吉西他滨为基础的方案是晚期胰腺癌的一线化疗方案，但这些化疗方案对晚期胰腺癌的疗效均十分有限。而分子靶向治疗药物的发展为胰腺癌的治疗带来了新的希望。近期，靶向药物治疗取得了较大进展，寻找新的作用靶点、明确作用机制对靶向治疗的研究具有较大意义。胰腺癌的靶向治疗主要集中在PRIME信号通路，以及DNA的损伤修复、突变、代谢等。
1、BRAC突变
PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶的药物。PARP酶参与许多DNA修复过程，特别是与具有致病性BRCA突变肿瘤的同源重组缺陷相关。2020年ASCO GI会议上报告的Ⅲ期POLO临床研究分析了胚系BRCA基因突变（gBRCAm）的转移性胰腺癌患者在奥拉帕利维持治疗中发生的不良反应事件（AEs）。该研究提示对于存在gBRCA突变的转移性胰腺癌患者，一线使用铂类治疗无进展后，使用奥拉帕利维持治疗耐受性较好[11]。奥拉帕利在POLO研究中展现的安全性特征与其他肿瘤类型一致。对于存在胚系、甚至包括体系在内的BRCA1/2基因突变患者，可以在铂类药物有效后的维持治疗阶段使用奥拉帕利；对于未检测到胚系BRCA1/2基因突变的患者，铂类药物有效后也可考虑在维持治疗阶段使用奥拉帕利，但需要高级别证据证实其有效性。
2、KRAS突变
KRAS突变是肿瘤生长和发展最致命的的驱动因子之一。超过90%的胰腺癌患者存在KRAS突变，但尚缺乏靶向KRAS的有效药物。下游主要信号转导通路PI3K/PDK1/AKT和RAF/MEK/ERK成为关注点。其中，一项吉西他滨联合第二代MEK抑制剂Cobimetinib治疗KRAS G12突变患者的单臂研究中，MEK抑制剂联合化疗显示出一定活性。
3、NTRK融合突变
NTRK可见于＜1%的胰腺癌中。STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001三项研究的结果显示，TRK抑制剂恩曲替尼用于54例实体瘤患者的有效率为57.4%。NAVIGATE研究中，拉罗替尼用于55例NTRK融合患者的缓解率达到75%，其中1例达到PR。NCCN指南已将TRK抑制剂推荐用于晚期胰腺癌适用患者。胰腺癌少见突变的检测愈显重要，可能会给患者带来新的治疗机会。
另外，2020年ASCO GI会议报告的涉及靶向细胞外基质药物PEGPH20的随机、双盲、安慰对照Ⅲ期临床研究（HALO 109-301），分析了未经治疗的透明质酸（HA）高表达转移性胰腺癌患者联合PEGPH20+白蛋白紫杉醇/吉西他滨（AG）治疗的疗效及安全性。虽然该研究在三期临床试验之前展现了巨大的潜力，但在具体实验之中，结果提示联合组失败，两组生存无差异且联合组副反应更大[12]。目前更多少见突变靶点的研究仍在进行中。
04结语
胰腺癌患者的发病率和死亡率在逐年上升，晚期患者预后较差。胰腺癌的药物治疗原则未来必定为精准治疗，未来的研究目标在于深入了解胰腺癌的肿瘤和基质特征，探索胰腺癌耐药机制，寻找有效的生物预测指标，尝试不同的治疗组合，开发新的治疗药物。
参考文献
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[3]John PN, et al. ASCO 2020. Poster Discussion 4516.
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[7]Andrew E H, et al. A phase I study of nanoliposomal irinotecan and 5-fluorouracil/folinic acid in combination with interleukin-1-alpha antagonist for advanced pancreatic cancer patients with cachexia (OnFX). J Clin Oncol, 38: 2020 (suppl; abstr 4634).
[8]2020 ASCO GI Scientific Program, Abstract 754.
[9]The Canadian Cancer Trials Group PA. 7 trial: Results of a randomized phase II study of gemcitabine (GEM) and nab-paclitaxel (Nab-P) vs GEM, nab-P, durvalumab (D) and tremelimumab (T) as first line therapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC). 2020 ESMO. Abs #LBA65.
[10]Phase 1/2 study with CXCL12 inhibitor NOX-A12 and pembrolizumab in patients with microsatellite-stable, metastatic colorectal or pancreatic cancer. 2020 AACR, CT117.
[11]1829/1-Olaparib antiproliferative effect in pancreatic cancer and correlation with the response to other anticancer agents. AACR 2020, abstract 1829.
[12]2020 ASCO GI Scientific Program, Abstract 638.
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