吉西他滨如何成为胰腺癌治疗的基石药物

1：什么是吉西他滨？

2：吉西他滨的抑制作用

3：吉西他滨的联合用药

吉西他滨自1997年被证明在胰腺癌中的化疗疗效优于氟尿嘧啶以来，还没有任何一种单药能超越它，即使是联合方案化疗也多以吉西他滨为基础，以吉西他滨为基础的单药或联合方案仍然是目前胰腺癌化疗的首选。 

什么是吉西他滨？

  吉西他滨是一种亲水性的核苷类药物，必须通过细胞膜上的核苷载体转运才能进入肿瘤细胞，发挥细胞毒作用。hENT（人平衡核苷酸载体）的亚型hENT1，目前被认为是将吉西他滨转运入胰腺癌细胞最主要的核苷载体。吉西他滨进入细胞后，在脱氧胞苷激酶（dCK）的催化下磷酸化，后者继续活化为双氟脱氧胞苷二磷酸（dFdCDP）和双氟脱氧胞苷三磷酸（dFdCTP）活性产物。dFdCTP可抑制DNA多聚酶和dCMP脱氨酶进而抑制DNA的复制，主要作用于G1/S期，从而发挥抗胰腺癌作用。来自法国里昂癌症中心参与的一项回顾性研究发现在434例胰腺导管腺癌中高水平的hENT1和dCK预示了辅助吉西他滨治疗的患者存活时间更长。

吉西他滨的抑制作用

除了上述经典途径，吉西他滨还在其他多个方面抑制胰腺癌发生发展。吉西他滨可在抑制骨髓源性的抑制细胞（MDSC）的同时活化树突状细胞（DC），通过调节机体的免疫系统发挥抗肿瘤效应。我们研究所开展的基础研究也发现积极干预胰腺癌细胞内FBW7/ARF6/hENT1通路以及NRF2介导的氧化还原平衡环境可能发现增强吉西他滨敏感性的潜在靶点。

吉西他滨的联合用药

吉西他滨联合其他药物可增强治疗效果，比如白蛋白紫杉醇。Motofumi Tanaka 等人研究发现白蛋白结合紫杉醇通过ROS介导的破坏减少肿瘤细胞CDA蛋白水平增加细胞内吉西他滨水平。MPACT是一项白蛋白紫杉醇联合吉西他滨对照吉西他滨单药用于转移性胰腺癌患者一线治疗的Ⅲ期临床研究，研究结果发现接受联合用药方案的总生存期显著延长。为此美国NCCN诊治指南将白蛋白紫杉醇联合吉西他滨列为转移性胰腺癌一线治疗的推荐方案。近年来开展的吉西他滨联合靶向药物、免疫抑制剂和电场疗法等越来越多的科学研究有望给胰腺癌患者带来更多的希望。

参考文献

1.Pérez-Torras S, García-Manteiga J, Mercadé E, Casado FJ, Carbó N, Pastor-Anglada M,Mazo A. Adenoviral-mediated overexpression of human equilibrative nucleoside transporter 1 (hENT1) enhances gemcitabine response in human pancreatic cancer. Biochem Pharmacol,2008,76(3):322-329

2. Middleton, G., Greenhalf, W., Costello, E., Shaw, V., Cox, T., Ghaneh, P., et al. (2016). Immunobiological effects of gemcitabine and capecitabine combination chemotherapy in advanced pancreatic ductal adenocarcinoma. British Journal of Cancer, 114(5), 510–518.

3. Marechal, R., Bachet, J.-B., Mackey, J. R., Dalban, C., Demetter, P., Graham, K., et al. (2012). Levels of gemcitabine transport and metabolism proteins predict survival times of patients treated with gemcitabine for pancreatic adenocarcinoma. Gastroenterology, 143(3), 664–674.e6.

4. Michl, P., & Gress, T. M. (2013). Current concepts and novel targets in advanced pancreatic cancer. Gut, 62(2), 317–326.

作

者

风

采

胡强胜硕士

上海市胰腺肿瘤研究所

复旦大学胰腺肿瘤研究所

复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科

复旦大学附属肿瘤医院胆道肿瘤中心

作者：胡强胜硕士