导语
2018年1月30日，英国著名杂志《柳叶刀》(The Lancet)在线发表了全球癌症生存趋势分析的研究结果，该研究对2000年到2014年全球71个国家3750万患者中18种癌症的生存趋势进行了分析（图1）[1]。研究分析的18种癌症中乳腺癌的五年生存率为83.2%，位居首位。在这一点上，与其他癌症相比，乳腺癌患者无疑是幸运的，因为大部分患者还有较长时间和机会接受治疗并有治愈的希望。
图1. 18种癌症患者的生存趋势分析
一 21基因检测的提出，乳腺癌10年内复发风险评估
与大部分肿瘤一样，乳腺癌也具有易转移、复发的特点。临床上，激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）/淋巴结阴性（AN-）的患者占到所有乳腺癌患者的一半以上。对于这类早期患者，临床上一般首选手术治疗联合术后长期辅助治疗，术后辅助治疗方案的选择对于预防乳腺癌的复发转移至关重要，术后辅助化疗可以降低乳腺癌的复发风险，降低乳腺癌的死亡率，但是大部分乳腺癌患者却接受着不必要的化疗。说到这，我们就不得不提到已被广泛应用于乳腺癌10年内复发风险评估的21基因检测了。
多年前的[NSABP]B-14研究和[NSABP]B-20研究证实，AN-/HR+乳腺癌患者能从内分泌治疗和化疗中获益，但单用他莫昔芬治疗后的10年复发风险仅约15%，若对所有患者进行辅助化疗，远期疗效来看至少有85%的患者是被过度治疗的。所以病人选择什么样的治疗，特别是早期乳腺癌是否需要辅助化疗的疑问迫切需要得到解决。
2004年Paik等人根据已发表的文献、基因数据库和已有实验结果挑选出了250个候选基因，利用RT-PCR技术，检测了B-14和B-20研究在内的临床试验共477个乳腺癌病例的石蜡组织标本的基因表达水平，通过分析复发率与250个基因表达水平的相关性，最终确定了21个与远处复发相关的基因，包含5个细胞增殖相关的基因、2个细胞侵袭相关基因、4个雌激素相关基因、2个HER2相关基因、3个独立的基因以及5个内参基因（图2）。
图2. 乳腺癌21基因检测
Paik等利用RT-PCR对组织蜡块样本进行21个基因表达水平的检测，得到Ct值，将Ct值进行计算转换得到0-100的复发评分（Recurrence Score，RS），该数值越低，预示乳腺癌复发的风险也就越小，同时提示患者越不容易从化疗中获益；进一步应用统计学方法根据RS评分将患者分成低复发风险组（RS<18）、中复发风险组（18≤RS<30）以及高复发风险组（RS≥31。根据复发评分，预测乳腺癌复发风险指数以及接受化疗的效益评估见下表。该检测适用于HR+/HER2-/AN-的早期浸润性乳腺癌患者（BINV）。
表1.评分等级
二 21基因检测的验证，针对高低复发风险的治疗推荐
针对21基因检测的研究一直没有停止，2015年9月一项前瞻性研究证实了21基因检测在早期乳腺癌患者术后辅助治疗方案选择中的价值，研究结果发表于顶级医学期刊新英格兰医学杂志(NEJM)。
为了避免入组患者可能的治疗不足，该研究将RS评分等级区间调整为（RS≤10；11≤RS≤25；RS≥26）[2]。，该研究结果表明，在这部分患者中，如果RS较低（0-10分），可以仅采用内分泌治疗，如果RS较高（≥26），则需采取内分泌联合化疗，而对于占比超过60%（67.3%），RS在11-25分之间的中复发风险患者则没有明确推荐方案。
三 21基因检测的完善，针对中复发风险的治疗推荐
2018年ASCO上公布的三期临床试验TAILORx最新研究结果也许可以为中复发风险组人群化疗选择提供更加明确的指导。
TAILORx研究是一项对比单纯内分泌治疗与内分泌治疗联合化疗在HR+ /HER2- / AN-且21基因检测为中复发风险的早期乳腺癌患者术后辅助治疗疗效的大型多中心、随机对照临床研究[3]。
该项研究的主要研究终点为无侵袭性疾病进展生存期（iDFS），次要终点包括对侧乳腺的第二原发癌和任何原因导致的死亡。从2006年4月7日至2010年10月6日，研究最终入组10,253名患者，其中RS评分在11-25分者为6711（65.5%），经过7.5年的随访，研究达到了预定的主要终点。
研究者发现，不同年龄阶段（≤50，51-65，≥65岁）对化疗疗效存在显著影响(iDFS：p=0.03；RFI：p=0.02)。除此之外研究人员还发现，无论患者年龄或其他临床因素如何，RS低于10分的女性复发率都非常低；另一方面，RS评分≥26的患者即使接受了内分泌治疗联合化疗的治疗方案，复发率仍高达13%，说明这些患者需要更为有效的治疗方案。
图3. TAILORx研究结果
总结该研究的结果，研究者做出大胆推测，满足以下条件的患者可能化疗无益（见图3）：
（1）年龄>50岁、复发评分为0-25分的HR+ /HER2- / AN-乳腺癌患者。约占该年龄组乳腺癌患者85%;
（2）年龄≤50岁、复发评分为0-15分的HR+ /HER2- / AN-的乳腺癌患者。约占该年龄组乳腺癌患者40%。
四 NCCN参考TailoRx研究推荐21基因检测
2018年10月更新的NCCN临床实践指南（2018.V2）版本，参考了TailoRx研究与之前的研究：针对浸润性乳腺癌，将考虑21基因检测更改为强烈考虑（Changed 'Consider' to 'Strongly consider 21-gene RT-PCR assay'）：
针对组织学类型为导管癌、小叶癌、混合型癌、化生性癌的浸润性乳腺癌的pT1、pT2、或者pT3、以及pN0时期：
当肿瘤组织≤0.5 cm时，考虑辅助内分泌治疗。
当肿瘤组织>0.5cm时，强烈推荐考虑21-gene检测：当RS<26时，推荐辅助内分泌治疗；当26≤RS≤30时，辅助内分泌治疗或者辅助化疗后进行内分泌治疗；当RS≥31时，推荐辅助内分泌治疗+辅助化疗。
小结
化疗作为临床上肿瘤治疗广泛应用的方案，在治疗肿瘤的同时，其副作用对患者来说无疑是一场噩梦。针对21基因检测的研究成果在临床上的推广，为早期乳腺癌患者提供了更好的治疗决策依据，让患者免受无益的化疗之痛。
元码基因自2015年开展乳腺癌21基因检测以来，已经为上千例患者提供检测服务，为患者接受更佳治疗提供了可靠的参考依据。未来我们也将继续秉持质量第一，科技为本的创新精神为每一位用户服务。如有需要，请联系当地销售，或拨打400-860-8065客服热线联系我们！
参考文献：
1. Allemani. et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 , 2018. The Lancet
2. Sparano,Joseph A.,et al. N Engl J Med,373.21(2015):2005-2014
3. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF,et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med. 2018 Jun 3. PubMed PMID: 29860917
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