2019 乳腺癌NCCN指南更新！跟上国际治疗理念！

前言

2019年乳腺癌NCCN指南的更新主要包括以下几个方面：强烈推荐考虑21基因检测，强调绝经前妇女的卵巢抑制，NCCN指南进一步强化了CDK4 / 6抑制剂的益处，将“优选”建议扩展到转移性疾病中的所有可用药物，三阴性乳腺癌的选择现在首次包括免疫治疗剂以及乳腺癌其他靶点药物等。

指南推荐强烈考虑21基因检测

乳腺癌多基因检测可帮助患者进行个性化全身辅助治疗以及预测患者的复发风险，现有的检测方法包括21基因组（Oncotype Dx），70基因组（MammaPrint），50基因组（PAM50）， 12基因小组（EndoPredict）和乳腺癌指数（BCI）。

其中21基因检测对于激素受体（HR）阳性，淋巴结阴性疾病患者更为优选，因为它可预测化疗效益。鉴于辅助治疗的广泛应用，预测因素可能对乳腺癌更为重要。对于HR阳性，淋巴结阴性，HER2阴性疾病和肿瘤＞0.5 cm的患者，NCCN指南说明作为第1类推荐，临床医生应强烈考虑21基因检测。

TAILORx研究——一项对比单纯内分泌治疗与内分泌治疗联合化疗在HR+ /HER2- /腋窝淋巴结阴性（AN-）且21基因检测为中度复发风险的早期乳腺癌患者术后治疗中疗效的大型多中心、随机对照临床研究。

研究发现，该试验的主要终点，无病生存率和总生存率在两组中非常相似。治疗9年时，单独使用激素治疗的患者为83.3％，联合治疗组的患者为84.3％。这些差异均未被认为具有统计学意义。9年时，两组的总生存率分别为93.9％和93.8％，也无统计学意义。所以对于大多数（约2/3）HR+ /HER2- / AN-早期乳腺癌患者来说，如果21基因检测 (Oncotype dx) 为中度复发风险（乳腺癌复发评分RS介于10-25分之间），这部分患者在手术后无需进行辅助化疗！

目前只有21基因在淋巴阴性的患者中可以预测化疗获益（基于前瞻性研究TAILORx的支持），其他基因检测工具目前都不能用来预测化疗获益。另外，21基因是否可以预测1到3枚淋巴结阳性患者的化疗获益，还在研究中。

对于50岁以上的女性，化疗有一些益处。对于RS评分在21到25之间的女性尤其如此 

指南强调绝经前妇女的卵巢抑制

根据对SOFT和TEXT关键试验的最新分析，卵巢抑制作为高风险绝经前妇女的最佳方法得到了验证。

基于2018年新英格兰杂志发表的SOFT研究的8年随访结果进行的更新。SOFT研究8年结果进一步证实了OFS使整体人群获益：OFS联合他莫昔芬较他莫昔芬单药显著提高无病生存率（83.2% vs 78.9%，HR=0.76，95%CI：0.62-0.93，P=0.009）及总生存率（93.3%vs 91.5%，HR=0.67，95%CI：0.48-0.92）。OFS联合AI相较于他莫昔芬单药在整体人群中显著提高无病生存率（85.9% vs78.9%，HR=0.65，95%CI：0.53-0.81）。未化疗亚组和化疗亚组患者的无疾病生存率趋势未见异质性

治疗HR阳性，HER2阴性，早期乳腺癌

OFS是绝经前早期乳腺癌高危和中危患者的标准治疗。那么OFS联合他莫西芬好还是联合AI更好呢？依西美坦+曲普瑞林相比他莫昔芬+曲普瑞林更有优势TEXT-SOFT联合分析9年随访结果证实依西美坦+曲普瑞林优于他莫昔芬+曲普瑞林，依西美坦组增加了4%的DFS获益（86.8% vs.82.8%），相较于5年DFS绝对获益的3.8%有了进一步提高。8年BCFI提高4.1%，8年DRFI提高2.1%

延长内分泌治疗的价值尚不清楚

对于绝经后的HR阳性乳腺癌，其中最常见的选择是芳香酶抑制剂治疗5年。高水平证据表明，在选定的患者中延长治疗5年，但总体而言，远处复发的减少范围为1％至1.5％。这是以更长时间的治疗为代价的是更大的毒性。需要更长时间地跟踪这些患者，并且肯定有可能随着时间的推移出现更大的益处，但是在这个时间点，延长的内分泌治疗不是可以推荐给患者的策略

晚期HR阳性乳腺癌

对于HR阳性疾病，最新NCCN指南建议从“单一疗法选择列表”发展为“与靶向治疗相结合的内分泌治疗”的概念。建议将CDK4 / 6抑制剂加入内分泌治疗，作为一线或二线治疗。Abemaciclib也可用作单一疗法。转移性雌激素受体（ER）阳性，HER2阴性疾病的患者提供了无数选择。

治疗晚期HER2阴性乳腺癌

NCCNGuidelines为晚期乳腺癌添加了2种新药：Talazoparib患有BRCA1 / 2突变的患者和atezolizumab患有表达PD-L1的三阴性乳腺癌患者。并强化了在适当的患者中加入抑制细胞周期蛋白-D激酶4/6（CDK4 / 6）和PARP抑制剂的建议。

Olaparib获得FDA批准，基于OLYMPIAD试验中患者选择治疗风险降低42％（P5.0009）.Talazoparib最近根据EMBRACA的结果获得批准，其中发现风险减少46％（P， .0001）.9两种药物在无进展生存期与化疗相比均有3个月的改善.NCCN现在将talazoparib与olaparib一起列为HER2阴性疾病和种系BRCA1 / 2突变患者的优选顺序。

对适合应用单药化疗的HER2阴性患者，在考虑化疗时，强烈建议进行胚系BRCA 1/2检测。

晚期乳腺癌免疫治疗

乳腺癌不是一种高度免疫原性肿瘤，但是最近的III期IMpassion130研究首次证实免疫治疗在局部晚期不可手术和转移性三阴乳腺癌TNBC患者中获益， 在意向性治疗（ITT）人群中，联合治疗组PFS为7.2个月，对照组为5.5个月（HR=0.8，P=0.0025），具有显著统计学差异；在PD-L1阳性人群中，联合治疗组中位PFS为7.5个月，对照组为5个月（HR=0.62,P<0.0001），具有显著统计学差异。在12.9个月的随访中，PD-L1阳性患者的中期分析显示，OS明显延长，从15.5个月延长至25.0个月，结果令人鼓舞。对三阴性乳腺癌，检测PD-L1肿瘤浸润免疫细胞等生物标志物的状态，以发现最有可能从阿特珠单抗联合白蛋白结合紫杉醇方案获益的患者。乳腺癌免疫治疗的时代已经到来

口服选择性ER下调因子

目前，氟维司群是唯一被FDA批准的选择性ER下调，但其在临床上的有效性及其疗效存在局限性。然而，许多口服选择性ER下调剂正在开发中，包括RAD-1901（III期），LSZ102（I期），GDC-9545（I期）和SAR439859（I期）。 Thesedrugs在大约30％的重既往多线治疗进展的患者中引发反应

乳腺癌的新靶点

在管腔A乳腺癌中，最常改变的途径是PIK3CA / mTOR / AKT。 mTOR抑制剂依维莫司可用于该靶点，但现在注意力转向PI3K和AKT抑制剂的开发。 III期SOLAR-1试验评估了alpelisib，一种α特异性PI3K抑制剂，与氟维司群联合治疗晚期HR阳性/ HER2阴性乳腺癌的女性，这些患者在内分泌治疗方面取得了进展。在PIK3CA突变患者中，这种治疗导致无进展生存期差异为7.4个月。患有非突变肿瘤的患者没有获益。目前FDA已经批准alpelisib用于治疗晚期HR阳性/ HER2阴性乳腺癌

参考文献：

NCCN Guidelines Updates: Breast Cancer