临床试验注册制度,指在临床试验实施前就在公共数据库公开试验设计信息,并跟踪和报告试验结果。临床试验注册制度不仅有利于增加临床试验信息的 透明度、减少发表偏倚,更有利于保障临床试验质量、增加试验过程的规范性和试验结果的可信度,已成为当今临床试验发展的主流趋势[1-2]。
我国中医药领域对临床试验注册的重视程度和实践情况不容乐观,以美国临床试验数据库(ClinicalTrials.gov)为例,截止 2012年4月,共有170多个国家和地区的超过12万项临床试验在其数据库注册,而中医药相关的临床试验只有200余项,在这200余项中,由中国大陆 注册的仅不到半数[3],这种情况不利于中医临床试验的发展和与时俱进,亟需中医药科研人员加以重视。目前,国际上重要的临床试验注册机构有 ClinicalTrials.gov、英国国立研究注册库(NRR)、世界卫生组织临床试验注册平台(ICTRP)等。本文就 ClinicalTrials.gov临床试验方案注册的流程和信息填写要求等作一介绍,希望对中医药临床科研人员有所启发。
1 简介 ClinicalTrials.gov是美国国立医学图书馆(NML)与美国食品与药物管理局(
FDA)1997年开发,2002年2月正式运 行的临床试验资料库[4]。其主旨有二：①向患者、医疗卫生人员和社会大众提供临床试验信息的查询服务;②向医学科研人员和机构提供临床试验注册服务。 ClinicalTrials.gov是目前国际上最重要的临床试验注册机构之一,其注册和查询临床试验均为免费,被誉为公开化、国际化临床试验注册的典 范[5]。
2 注册流程 ClinicalTrials.gov要求在其数据库注册的临床试验必须符合伦理和当地法规两个条件。注册流程具体如下：首先,申请研究方案注 册系统(Protocol Registration System,PRS)账号。PRS账号分为两种：一种是单位账号,申请时登陆
http://prsinfo. clinicaltrials.gov/gettingOrgAccount.html,本账号适用于机构使用者,用于在一个机构内进行的多个临床试验注册;另一种是个人账号,申请时登陆
http://prsinfo.clinicaltrials. gov/gettingIndivAccount.html,用于个人研究者进行临床试验注册。申请后2个工作日内,Clinical Trials.gov生成账号,并以电子邮件告知申请者如何登陆PRS并注册临床试验。获得PRS账号后,登陆
https://register. clinicaltrials.gov即可进行临床试验方案注册,即试验方案信息单元的填写。
3 试验方案信息单元及填写要求 在ClinicalTrials.gov进行一个完整方案注册,需要填写的内容几乎涵盖了临床试验的方方面面,大致可以分为研究方案名称和背景 资料、FDA相关信息、受试者评审信息等12部分内容。有的需要在有限的选项中选择一项或多项,如研究类型;有的需要注册者自行填写,如研究方案说明。在 临床试验实施过程中,随着试验的进展以及研究方案的完善,相关的信息单元内容亦需及时更新。ClinicalTrials.gov所有显示界面及填写语言 为英文,必填单元在本文中以“*”标出[6]。
3.1 研究方案的名称和背景资料(Titles and Background Information)
3.1.1 各类标识号(Identity,ID)
包括：①ID(Organization's Unique Protocol ID)*,即临床试验的主办方赋予研究方案的唯一识别号,常为登陆账号,需要注意的是,一个主办方组织的多中心研究仅使用一个ID号;②次级 ID(Secondary ID),指研究方案的其他识别号码,如方案在其他机构的登记号、美国国立卫生研究所(National Institute of Health,NIH)授权号等。
3.1.2 研究名称
包括：①精简名(Brief Title)*,即用于公开的方案名称;②缩写名(Acronym),即方案名称的首字母缩写,如精简名为Women's Health Initiative(妇女卫生运动),缩写名则为WHI;③官方名(Official Title),即主要研究者或主办方给予研究方案的名称。
3.1.3 研究类型(Study Type)*
包括干预性研究、观察性研究、拓展性应用3个选项。①干预性研究(Interventional)：研究者按照方案干预受试者的人体研究。干预 的类型可以为诊断性、治疗性或其他类型。随机或非随机分配干预措施。随访受试者,评估他们的生物医学和/或健康结局。②观察性研究 (Observational)：研究者将受试者分配入预定组别,评估其生物医学和/或健康结局的人体研究。受试者可以接受诊断性、治疗性或者其他种类的 干预,但研究者不对受试者实施特定的干预。③拓展性应用(Expanded Access)：针对常规治疗无效,但不符合纳入标准或不能参与临床试验的患者,研究者对其使用试验药物或器械的过程进行记录。所有“非方案”的试验都属 此类研究,包括试验意外、单病例新药研究、在研新药用于治疗、同情使用、应急使用等。
3.2 美国食品与药物管理局相关信息(FDA Information)
如试验为在FDA注册的规范化干预,则需进一步填写是否为801款临床试验(即符合美国公共法110-85,第八卷,第801款关于“可应用的临床试验”定义的试验)及是否延迟公开登记信息。
如研究方案含有经FDA批准的临床试用新药申请(Investigational New Drug Application,IND),或临床器械研究豁免(Investigational Device Exemption,IDE),则必需填写IND/IDE序列号,以及该序列号的颁发部门等。
3.3 受试者评审信息(Human Subjects Review)
填写受试者评审委员会(Board Approval)信息、数据督查委员会(Data Monitoring Committee)信息以及监督当局(Oversight Authorities)信息三部分内容。
3.3.1 评审委员会信息*
在招募第一位患者之前,研究方案必须得到受试者评审委员会的批准。评审委员会可以是公共机构的评审委员会、伦理委员会或类似的组织,旨在审查和 监督试验,保护受试者的权利。需要填写的具体内容包括：①方案的审批情况(Board Approval Status)*,包括申请尚未提交、提交并待定、提交并批准、提交并免审、提交但未获批准以及无需提交评审委员会批准6个选项;②评审委员会授予方案的 序列号(Board Approval Number)*;③评审委员会名称(Board Name)*;④隶属组织(Board Affiliation)*;⑤联系方式(Board Contact)*等。
3.3.2 数据督查委员会信息
标明研究是否指定了数据督查委员会,即一个独立的科学家团队,旨在监督人体干预性研究的安全性和科学可信性,分析试验有效、有害或无益并向试验的主办者提出建议。
3.3.3 监督当局信息*
填写监督临床试验的国际或国家卫生组织名称。
3.4 组织者信息(Sponsors)
填写试验的责任方(Responsible Party)、主办方(Sponsor)、合作方(Collaborators)三方面的内容。
3.4.1 责任方
其含义为：①临床试验的主办者;②试验的主办者、受让人、承包者、中标者指定的主要研究方,该方有责任指导试验、管理试验数据,有权发表试验结 果,有能力更新试验信息。具有以上两个特征之一者,即为责任方。若责任方为课题带头人或研究者个人,则需要进一步填写姓名、职务和所在单位。
3.4.2 主办方*
监管试验和为试验数据负责的主要组织名称。
3.4.3 合作方
在资金、方案、仪器、数据分析或报道等方面提供协作的组织名称。
3.5 研究方案说明(Study Description)
填写研究方案的摘要(Brief Summary)和详细说明(Detailed Description)。摘要*：用于公开的研究方案的简要说明,其中应包括对试验假说的简要阐述(5 000字符内)。详细说明：对研究方案的详尽描述,相对摘要而言,可含较多的技术性信息,但不要透露全部方案,不要赘述其他单元已录信息,如纳入标准等 (32 000字符内)。
3.6 试验状况说明(Status)
填写试验的核查日期(Record Verification Date)、招募状况(Overall Recruitment Status)等,如果试验方案包含拓展性应用记录,则需说明拓展性应用状况(Expanded Access Status)。
3.6.1 核查日期* 即最近一次核查试验方案的日期。此日期将与组织机构的名称一起在网站公开,需要注意的是,每次核查和补充试验记录后即需更新该日期,即使对数据等未作修改也需作更新。
3.6.2 招募状况* 当试验类型为干预性研究或观察性研究时,需要选择填写试验的招募情况,具体选项有：①尚未招募(Not yet recruiting：participants are not yet being recruited);②招募中(Recruiting);③指定招募(Enrolling by invitation),即受试者由预定人群中遴选而出;④试验进行中,但目前不招募(Active, not recruiting);⑤招募已结束(Completed);⑥招募暂停(Suspended);⑦招募中止(Terminated);⑧招募取消 (Withdrawn),即在招募首位受试者之前,研究即已停止。只有招募状况为“招募中”或“尚未招募”时,联系方式才会在网站公布。对招募状况为“暂 停”、“中止”或“取消”的试验,需给予简短的说明。
3.6.3 拓展性应用状况* 试验药物或器械在临床试验方案外进行拓展性应用的可行性,包括4个选项,分别为可行(Available)、不再可行(No longer available)、暂时不可行(Temporarily not available)、市场准入(Approved for marketing)。
3.7 研究方案设计(Study Design)
根据研究类型不同(干预性研究或观察性研究)分别填写。如试验为干预性研究,则需要从研究目的(Primary Purpose)*、研究阶段(Study Phase)*、模型种类(Intervention Model)*、分组数(Number of Arms)*、盲法(Masking)*、干预分配方法(Allocation)*、研究终点(Study Classification)*、受试者数目(Enrollment)*等方面对试验方案进行说明。如试验为观察性研究,则需要从模型种类 (Observational Study Model)*、观察时间点(Time Perspective)*、生物标本的存放形式(Biospecimen Retention)、受试者数目(Enrollment)*、分组数(Number of Groups/Cohorts)*等方面对试验方案进行说明。
3.8 分组和干预(Arms,Groups and Interventions)
填写试验各组的名称(Arm Label,Group/Cohort Label)*和类型(Arm Type),如有必要,可予以简要描述。对于干预性研究,需要特别填写干预的类型(Intervention Type)*和名称(Intervention Name)*,并予以详尽说明。
3.9 研究对象和关键词(Conditions and Keywords)
研究的对象或研究重点(Conditions or Focus of Study)*：即研究针对的主要疾病或健康状况。病名或健康状况尽量参照美国国立医学图书馆的医学主题词索引(MeSH)。
关键词(Keywords)：能够说明研究方案的最佳词汇或短语,使使用者在数据库中能够检索到相关研究。尽量参照MeSH,做到既详尽又精确,不要使用首字母缩写和缩略名。
3.10 受试者选择(Eligibility)
填写目标人群来源(Study Population Description)*、抽样方法(Sampling Method)*、纳入以及排除标准(Eligibility Criteria)*、性别(Gender)*、年龄限制(Age Limits)*、是否接受健康志愿者(Accepts Healthy Volunteers?)等。
3.11 研究方案的分中心信息及研究者信息(Protocol Location, Contact and Investigator Information)
研究分中心信息：试验各中心的名称(Name)*、地址(City, State/Province,Country)*、招募情况(Recruitment Status)*。
研究者信息：试验分中心联系人(Facility Contact)及试验总联络人(Central Contact)的姓名(First Name,Middle Initial, Last Name)*、职务(Degree)和联系方式(Phone*,Email*)等。
3.12 相关信息(Related Information)
填写研究方案的参考文献(References)和相关的网络链接(Links)。对于参考文献,需提供文章的PubMed ID号或完整的文献标引。对于网站,则提供其完整网页地址(Uniform Resource Locator,URL)并予以简要说明。
4 讨论 ClinicalTrials.gov是目前最具国际影响力的临床试验注册机构之一。其注册流程简洁快速,操作界面清晰友好,信息单元设计严谨 巧妙,既能使研究者在较短的时间内完成试验方案的注册及信息填写,又能通过其内在质控系统确保临床试验信息的相对真实。 ClinicalTrials.gov不仅是一个临床试验注册机构,还是一个开放的临床试验资料库,公众及研究者可以在 ClinicalTrials.gov检索到在其注册的临床研究的最新信息,这既有助于增加试验的透明度、减少临床研究中的各种偏倚,又能使研究者及时掌 握相关学科临床试验的开展情况及具体信息,避免重复试验和研究资源的浪费。同时,ClinicalTrials.gov自身也在不断改进和完善中,包括加 强资源共享、降低注册难度、增加网站亲和度等,旨在为研究者提供更加便捷的服务[4]。
我们在临床研究设计的实践过程中发现,中医临床试验的设计和实施存在诸多问题,如试验设计重复、研究方案不规范、实施过程不透明、结果发表有偏 倚等,不但导致中医临床试验质量的下降,而且直接影响到国际学界对中医临床试验结果以致中医药疗效的信任度。究其原因,一部分归咎于研究者的自身能力,更 重要的是缺乏实时有效的监督机制,而临床试验注册机制恰好弥补了这一缺陷。积极开展中医临床试验在ClinicalTrials.gov等临床试验注册机 构的规范注册,有利于中医临床试验的监督,有利于保证试验透明度,有利于提高试验结果的可信度,对于提高我国中医临床试验的整体水平,提升中医药的世界影 响力具有重要意义。
【参考文献】 [1] 李幼平,吴泰相,李静,等.创建中国临床试验注册和发表机制的联合宣言[J].中国中西医结合杂志,2006,26(7)：585-586.
[2] 于河,刘建平.国际临床试验注册概述[J].中西医结合学报,2007,5(3)：234-243.
[3] Clinicaltrials.gov. Advanced Search[DB/OL].[2012-04-02].
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/search/advanced. [4] Krleza-Jeric K. Clinical trial registration：the differing views of industry, the WHO, and the Ottawa group[J]. PLoS Med,2005, 2(11)：378.
[5] Steinbrook R. Registration of clinical trials-voluntary or mandatory[J]. The New England Journal of Medicine,2004,351(4)：315-317.
[6] ClinicalTrials.gov. Protocol Data Element Definitions (DRAFT) [EB/OL].[2012-04-02].http://prsinfo.clinicaltrials.gov/ definitions.html.
