记者 武瑛港 实习生 马瑜欣 海南博鳌 报道 “医生想要什么样的创新药，药物研发的初心是什么，我们该如何看待一个药物？只是在科学探索中发现一个新东西吗？其实医生对药物的需求和科学探索不太一样，首先要经过大量病例发现有些疾病治不了或很难治，存在临床需求，进而推动医生进行科学研究。”近日，在2023年西普会·第六届医药创新生态大会上，中国科学技术大学生命科学与医学部党委书记、中国科学技术大学附属第一医院党委书记刘连新在发表演讲时表示。
刘连新强调，目前药企研发与医生对药品的需求之间，仍然存在一定差别，如果可以使两者更好地融合，这将为患者带来更多获益。
据刘连新梳理和分析，从政策背景一定程度上可以看出国家从医疗角度对创新药的期许。2021年，CDE出台了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，要求以临床价值为导向，那么这一价值如何衡量？从不同角度看，价值其实有所区别，例如某种罕见病药，虽然全世界可能只有5000人使用，但对患者个人是最有临床价值的。
2022年，CDE出台了《组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行）》，2023年7月，CDE连发三份指导原则，均强调以患者为中心，过去的文件强调以临床价值或者临床需求为导向，现在国家开始更加关注以患者为中心。
刘连新表示，基础医学和生物学是两个学科，互相交融但并不相同，然而现在做药品研发的科学家中，恰恰大多数都是生物学背景，而非医学背景。“这就要考虑哪些药品真正是临床需要的，不能只是找到一个发病机制，提出治疗靶点，然后就开始研发药物，经过筛选验证、临床前研究、临床试验进而上市，但药物上市的目的是什么？那就是真正有助于疾病治疗，有助于患者疾病恢复。”
“这是一个闭环，只有完成闭环才能成为非常好的药品，这也是药物研发的初心，我们需要药品从患者需求中来，最终也能反馈到患者治疗中，这才是我们所讲的医学的本源，才是医生对药品研发的期许。虽然在研发上市过程中大多数药都失败了，因为疾病的发生机制非常复杂。”刘连新指出。
对于医生的具体需求，刘连新举例称，2008年以前，几乎没有可以用于治疗肝癌的药物，肝癌患者都有肝硬化，给治疗带来困难，但是后来出现了索拉非尼以及更往后的二线治疗等药物，都为患者和医生带来了希望，虽然ORR缓解率仍然有限。“所以如何在研究中发现驱动基因，在治疗中找到真正有效的药物，这才是医生最需要的。”
在国内肿瘤领域，有待攻克的难题还有很多，据刘连新梳理，从中国、美国和日本抗肿瘤药物研究来看，我国肿瘤治疗仍有明显差距。例如前列腺癌，美国和日本的五年生存率分别可以达到99%和100%，但中国只是超过60%；以及肝癌，中国五年生存率大约12.1%~14.2%，而日本是64%——同样是亚洲人、黄种人。“以中国目前的医疗体系，如果在癌症筛查上没有更大进步，五年生存率的提高可能会很难。”
然而国内创新药的发展现状似乎并不乐观，靶点拥挤是当前重要问题。
根据刘连新提供的数据，从全世界来看，美国覆盖的药物靶点4282个，中国在研的管线3000多个，但覆盖的靶点是786个，集中度比美国更高，说明许多赛道太拥挤，同一靶点的竞争非常激烈。
“药物研发需要医疗机构承接临床试验，但可能某一靶点根本没有足够的病人，其实再多的病人也做不了同一靶点的那么多药，哪怕是me-better。现在最怕有人来找我们说要做HER2、Trop2以及Claudin 18.2等靶点，每个人都说药很好，看了前期数据确实很好，但是会不会在申报的路上就死掉了呢？”刘连新指出。
那么药企研发该如何真正回归以患者为中心、推出医生需要的药物？
刘连新表示，选择靶点是重要问题，尤其是还有很多公司尚未进入赛道的时候，那么是否有新的靶点可以探索，如何探索出中国患者自己的靶点？
据刘连新分析，其实非肿瘤领域也有很多机会，现在全球心血管疾病负担很重，心血管疾病也是中国非常靠前的十大死因之一，但与国外不同的是，中国没有真正属于自己研发的降脂药物。
据了解，他汀类药物目前仍然是临床上首选的基础降脂药物。随着临床研究证据的充实，进一步确定新型降脂疗法改善心血管事件结局的功能，患者可能会迎来更多治疗选择，而且目前大量靶向新途径和致病性脂蛋白的治疗措施正在蓬勃发展。
《中国医学论坛报·循环周刊》梳理发现，随着人类遗传学研究的进步以及生物制剂和RNA靶向药物技术的发展，一些新型降脂治疗靶点已经被发现，如脂蛋白C-Ⅲ、血管生成素样蛋白3和4（ANGPTL 3和4）、脂蛋白Ⅴ和三磷酸腺苷柠檬酸裂合酶（ACL）等。
刘连新进一步表示，糖尿病则是更具前景的赛道，对于糖尿病合并视网膜病变患者，当下缺少治疗药物，目前有数家公司都在推进，已经有药物进入临床前阶段，但大部分药物都失败了，如果国内可以成功，这将是更大的市场，而且在加速老龄化趋势下，这一药品可能比肿瘤药的前景更广阔。
“罕见病更是有很多机会，无论药品上市还是税收都有很好的政策，而国内药企对罕见病研究较少的原因，可能就是出于价值考虑——到底是以患者为导向，还是临床需求为导向。“但其实部分罕见病药物需求很大，患者也能用得起，可以产生经济效应。”刘连新指出。
例如发病率约1/20万的罕见病淋巴管肌瘤病（LAM），随着医学技术的进步，近年来的研究已经证实，通过外周血血管内皮生长因子D（VEGF-D）浓度检测建立诊断，能有效避免大部分LAM病患者的肺活检或肾切除。近年还有研究表明，西罗莫司可以通过阻断mTOR下游激酶的活化，发挥特异的mTOR靶点抑制作用，因此被认为对LAM治疗有效。
据了解，中国科大附一院在安徽率先开设呼吸罕见病门诊，同时联合多个学科开展呼吸罕见病多学科门诊服务（MDT），现已确诊LAM病30余例以及BHD综合征等罕见病近百例。
除了从赛道角度分析，对于药物研发问题，刘连新指出，在一个通路上，药物研发的进步可能是逐渐的，而非一蹴而就，那么如何探索推动持续进步、如何找到更好的药物来替代，这也是行业各方需要持续关注的。
“以小分子CDK抑制剂为例，这类药品最早用于血液系统疾病，CDK4和CDK6抑制剂一起用，但发现CDK6对患者副作用大，就单独筛选出CDK4的抑制剂，之后又发现会与白介素产生更多的副作用，就又找到CDK2抑制剂。”刘连新表示。
“其实创新药品的研发，患者需求才是真正的内驱力，要以患者为核心，才能有所突破。另外，中国的创新药要想真正走出去，还是要加强基础研究，提高转化水平，由我们自己找到的驱动基因去发现靶点和推进临床试验，不能再做me-better或者me-too了，就像任何一个药企都只是以上市为目标，而不是以上市为终点。”刘连新强调。
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