世界卫生组织(WHO)总结10多年来前列腺相关肿瘤研究进展，对前列腺肿瘤分类进行了更全面的完善及更新，于2016年又出版了《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤分类》[1]。与2004年旧版[2]相比，2016版主要在前列腺癌的Gleason评分细则、新的分级分组、前列腺神经内分泌肿瘤等方面有了较大的改动。本文就这些变化做一简要介绍。
一、上皮性肿瘤 (一)腺泡腺癌
1．2016版分类中前列腺腺泡腺癌的组织学特点无明显改动，仍肯定了细胞核、腺腔内容物及相关恶性特异性特征(黏液性纤维增生、肾小球样结构和神经周围侵犯)在诊断中的重要价值，同时强调了免疫组织化学在基底细胞辨识中的作用。推荐使用高相对分子质量角蛋白34βE12(也称为CK903)和p63作为标记基底细胞的最佳抗体，同时也是活检标本中小灶性腺癌诊断(<1><>
穿刺组织)的首选标志物，并提出p40也可作为基底细胞新的标志物应用于诊断中；在以上3个标志物基础上同时加入α－甲酰辅酶A消旋酶(AMACR，也称P504S)可以有效提高标记的可靠性。ERG蛋白在肿瘤性的前列腺上皮细胞中高度特异性表达，但其敏感性只有50%。新版分类中详细列出了低分化前列腺腺癌、尿路上皮癌、膀胱腺癌及转移性癌的鉴别诊断常用标志物。前列腺来源的特异性免疫组织化学标志物包括前列腺特异性抗原(PSA)、前列腺酸性磷酸酶(PAP)、prostein (P501S)和NKX3.1；而高级别尿路上皮癌80%表达GATA3(前列腺腺癌通常不表达)；膀胱腺癌则可表达villin、血栓调节蛋白、CDX2和癌胚抗原(CEA)等。
2．腺泡腺癌组织学变型的改变：2016版WHO分类腺泡腺癌组织学变型中萎缩型(图1)、假增生型、泡沫腺体型(图2)、黏液(胶样)型得到保留，删除了嗜酸细胞型和淋巴上皮瘤样型，并将具梭形细胞分化的癌直接命名为肉瘤样癌(图3)，印戒细胞样含细胞内空泡的癌称为印戒细胞样型癌(图4)，印戒细胞样型与印戒细胞的不同之处在于其虽然具有胞内空泡，但是缺乏细胞内黏液成分，显示PSA、AMACR及PAP阳性表达的特征也可以与前列腺转移性胃肠道印戒细胞癌进行鉴别，其中黏液(胶样)型和印戒细胞样型的判定标准仍为大于25%的肿瘤细胞具有相应的形态特点。另外，新加入了微囊型(microcystic)和多形性巨细胞型腺癌(pleomorphic giant cell adenocarcinoma)。约11%的前列腺根治标本中可以找到腺体呈微囊性扩张改变的腺泡腺癌，显微镜下微囊变型的腺体可为普通腺癌腺体的10倍大小，并且呈现特征性的圆形的轮廓，内衬单层扁平的腺上皮(图5)。几乎所有病例的腺上皮AMACR均为强阳性，同时缺乏基底细胞标记的表达，称之为微囊型，推荐的Gleason分级为3级。多形性巨细胞型腺癌非常少见，其镜下缺乏梭形细胞成分，而以巨细胞、怪异细胞和间变细胞为突出特点，并可见多形性细胞核及病理性核分裂象，目前关于多形性巨细胞型仅有不足10例报道，在所有病例中均可发现伴有经典的Gleason评分9分的腺泡腺癌，大约50%的病例巨细胞PSA表达阳性。此种瘤型需与肉瘤样癌鉴别，后者亦可出现在多形性分化的区域，但肿瘤细胞成分并不是单一巨细胞(图2)。另外，新版WHO中对组织学变型的Gleason分级和评分提供了建议，其中萎缩型和假增生型多为Gleason分级3级；泡沫腺体型Gleason评分多为7分(60%)，其次为6分(32%)，8～10分者不足10%；多数黏液(胶样)型评分为7～8分；印戒细胞样型则级别较高，为Gleason 5级。肉瘤样癌的Gleason评分均较高。有关新版前列腺腺癌组织变异型Gleason分级评分标准见表1。
图1萎缩型腺泡细胞癌，癌变的腺泡上皮细胞胞质退缩、甚至缺失，常与拥有中等量胞质的经典的腺泡细胞癌合并存在 HE 高倍放大
图2泡沫腺体型前列腺癌，呈腺样排列，细胞核小深染，胞质丰富、淡染、泡沫状，胞质形态类似于黄色瘤的胞质，但不含脂质HE 高倍放大
图3肉瘤样癌，肿瘤细胞呈梭形，非腺性结构，在间质内弥漫浸润 HE 高倍放大
图4印戒细胞癌，细胞质内空泡挤压细胞核于一侧呈印戒样，胞质透明不含黏液 HE 高倍放大
图5微囊型腺癌由拥挤、扩张的腺体排列成结节状，周围呈浸润性生长，与经典型的小腺泡型腺泡细胞癌混杂排列 HE 低倍放大
图6导管内癌，肿瘤细胞局限在腺泡内或者导管内，细胞异型性比高级别的前列腺上皮内瘤变更明显，呈致密的筛状或实性结构，基底细胞可部分保存 HE 高倍放大
图7导管腺癌呈乳头状结构，被覆单层或假复层柱状上皮细胞，细胞排列拥挤，异型性明显，组织形态类似Ⅰ型子宫内膜样癌 HE 高倍放大
图8基底细胞癌形似基底细胞增生，周围细胞呈栅栏状 HE 低倍放大
图9潘氏细胞样神经内分泌分化的肿瘤细胞类似小肠的潘氏细胞，胞质内可见强的嗜酸性颗粒的存在(免疫组织化学结果神经内分泌标志物阳性) HE 高倍放大
图10原发于前列腺的孤立性纤维性肿瘤与发生于软组织者类似，细胞呈梭形，排列疏密相间，可见玻璃样变的胶原纤维分隔及厚壁血管 HE 高倍放大 3．Gleason分级的更新：目前世界范围内使用的前列腺分级法仍是由Donald Gleason医师提出的Gleason分级系统：依据肿瘤的组织结构类型进行评级(1～5级)并选择其中两种最主要的成分级别相加以得出最后评分。尽管Gleason评分范围是2～10分，但是其中包含了25种可能的评分，如1＋1、1＋2、1＋3、1＋4、1＋5、2＋1等，并且评分只选择了两种主要成分，并未计入所占比例较小但是分级较高的成分，而分级较高的成分往往决定了患者的预后。国际泌尿病理学会(ISUP)在2005年对此分级系统进行了第一次修正[3]，又于2014年对现行的前列腺
腺癌的分级系统进行讨论并达成了新的共识[4]。简要总结如下：(1)Gleason评分2～5分不适用于活检标本诊断，且在其他方式切除标本中也应慎用，原因如下：重复性较差；与前列腺根治标本中的分级一致性低，往往在根治标本中可以找到分级更高的成分；Gleason 2～5分经常误导临床医师和患者认为肿瘤生长活性低，对预后判断产生偏差。(2)在最初版Gleason分级系统中，无论筛状腺体大小，均为Gleason 3级，而2005年的修正中将体积较大的筛状腺体列入Gleason 4级，而分化较好的小的成筛的成分仍评为Gleason 3级。在新版Gleason系统中，专家们认为无论筛状腺体的类型如何，均应归为Gleason 4级。(3)拥有肾小球样结构的腺体成分，无论形态如何，均应判为Gleason 4级。(4)黏液腺癌的分级应根据其生长方式进行判断，而不是均归为Gleason 4级。(5)Gleason 4级除了包括筛状结构和肾小球结构外，一些分化较差的腺体和融合的腺体也应归为Gleason 4级。(6)出现粉刺样坏死即可判定Gleason 5级，即使在筛状腺体内见到坏死亦如此。(7)导管腺癌中的筛状和乳头状为Gleason 4级，而几乎全部由分离腺体组成的前列腺上皮内瘤变(PIN)样导管腺癌则归入Gleason 3级，而同样伴有坏死者为Gleason 5级。(8)在高级别腺癌组织中，如果低级别成分<5%可以被忽视。如在穿刺标本中，98%的成分为gleason 4级，2%的成分为gleason="" 3级，应最后诊断为gleason="" 8分(4＋4)。相反，在活检标本中，若有高级别成分存在，无论其比例多少，均应计入评分。而在根治标本中，如按之前标准评分为gleason="" 7分(4＋3)的组织中发现="">5%的Gleason 5级的成分，应最终评分为Gleason 9分(4＋5)。(9)无论在活检还是根治标本中，评分为Gleason 7分的诊断均建议列出Gleason 4级成分所占的比例，因为其与患者的治疗策略有关。(10)共识建议病理医师应对前列腺穿刺标本的每一条组织分别进行评分，并最终给出一个总的评分。
4．新分级分组系统提出意义：(1)无论是病理还是临床医师都已发现旧的Gleason分级系统在对指导患者治疗和预后判断上具有明显的缺陷。如Gleason 7分的患者可能是4＋3，也可能是3＋4，而笼统针对Gleason 7分治疗，无法有效对不同(3级为主和4级为主)的病例进行进一步的精确治疗。其次，尽管Gleason评分6分是目前推荐的最低评分，但Gleason评分范围是2分到10分，导致许多患者误认为Gleason评分6分的肿瘤是处于疾病的中期阶段，造成不必要的压力。再者，在许多文献报道和治疗研究中常把不同评分的病例错误地分到一组，而其预后是完全不同的。因此，在2014年ISUP年会中，专家们认可了由约翰霍普金斯大学提出的新的分组建议(表2)，此分组是基于5个研究机构的超过2万例前列腺根治标本的数据进行Meta分析得出的，并经多个研究机构对数千例标本进行分析验证最终确定，新的分组中每一组病例均对应各自的预后。新的分组系统有如下优点：①分级层次更准确；②级别更简化，将12个级别简化为5组；③认知更趋同，新分级分组的最低级别为1而不是6，可避免对惰性病例的过度治疗。针对目前过渡期，新版WHO建议在前列腺癌诊断报告中不仅要列出2014年ISUP修订版Gleason评分，也要报告其分级分组的结果，以指导临床治疗和预后判断。(2)随着Gleason分级分组的应用，新版WHO在分期分组(stage grouping)的基础上做出修改，又进一步提出了预后分组(prognostic grouping)的新概念(表3)。
(二)高级别上皮内瘤变(HGPIN)
2016版WHO组织学分类对于HGPIN的定义及诊断标准未有明显改动，主要类型仍为4种组织结构：簇状型、微乳头型、筛状型和平坦型。其他变异型包括印戒细胞型、小细胞型、黏液型、泡沫腺体型和内翻型，仅提到名称，并未做出详细陈述，并新加入了伴鳞状细胞分化的上皮内瘤变。在遗传学方面，新版分类明确了HGPIN具有与前列腺腺癌相似的基因改变，如8p12－21、8p22、12pter－p12和10q11.2的杂合性缺失，染色体第7、8、10、12号和8p24的获得性改变，ERG蛋白表达以及PTEN基因的缺失等。对于孤立性HGPIN患者处理，新旧版稍有差异：旧版建议孤立性HGPIN患者无论其血清PSA水平及直肠指诊的结果如何，均应在0～6个月内再次活检；新版中提出若在活检组织中只有一针查见孤立性HGPIN，且无其他临床指征，患者在1年内无需再次进行活检，而多灶性的HGPIN(一针以上)则建议1年内进行再次活检。
(三)导管内癌(intraductal carcinoma)
2016版WHO组织学分类中首次明确了导管内癌为前列腺癌的一种组织学类型并单独列出，ICD－O编码为8500/2，定义为腺泡内和/或导管内上皮的肿瘤性增生，具有部分HGPIN的特征，但其组织学和/或细胞学的异型性更高，并与高级别、高分期的前列腺腺癌的发生显著相关。导管内癌的组织学特征是前列腺腺癌的细胞局限在腺泡内或者导管内，并且可以沿着自然导管和腺泡进行播散，基底细胞层可部分保存。导管内癌最常见的结构是致密的筛状结构，其次是实性结构(图6)，或疏松的筛状结构或微乳头结构伴有核异型性明显(细胞核的体积≥正常核的6倍)或粉刺样坏死。在活检组织中，若HE切片无法明确浸润成分的存在，标记基底细胞来鉴别导管内癌和浸润性高级别的癌是必不可少的。但要注意的是尿路上皮癌也可表现为导管内生长，因此要注意鉴别。同时要明确导管内癌不适用于Gleason评分。与HGPIN相比，导管内癌的基因改变与Gleason 4级的腺癌更为相似，表现为杂合性缺失、ERG重排和PTEN表达的缺失。由于导管内癌者多伴有高级别的前列腺腺癌，并与高Gleason评分、高分期和较大的肿瘤体积有关，且其自身也是一个独立的预后因子，因此新版分类建议病理医师在活检报告中应报告导管内癌的存在，提示临床需要相关的处理，亦有专家提出需立即进行第二次活检以排除浸润性癌的可能。
(四)导管腺癌
除了常见组织学类型外，新版分类提出一个新的导管腺癌组织学类型，即由分离的非筛状腺体组成的前列腺上皮内瘤变样的导管腺癌，与PIN不同之处在于，导管腺癌的腺体多排列拥挤，常伴囊性扩张并内衬扁平的细胞。所有腺体均无基底细胞的存在(图7)。目前仍未有免疫组织化学标志物可以有效区分腺泡腺癌和导管腺癌。新版分类明确提出筛状和乳头状的导管腺癌应归入Gleason分级4级；与腺泡腺癌类似，存在粉刺样坏死的导管腺癌应归入Gleason 5级。而新列出的前列腺上皮内瘤变样的导管腺癌预后较好，多为Gleason评分6分(3＋3)。
(五)其他上皮性肿瘤
2016版分类中明确指出大部分前列腺的尿路上皮癌是由膀胱尿路上皮癌累及前列腺的，原发性前列腺尿路上皮癌非常罕见，并强调了免疫组织化学在尿路上皮癌和低分化前列腺腺癌鉴别诊断中的价值。尿路上皮癌的预后是由病理分期决定的，膀胱癌直接侵犯前列腺为pT4a，而起源于前列腺尿道部尿路上皮癌的分期则依具体情况而定。虽然旧版WHO分类目录中基底细胞肿瘤包括了基底细胞腺瘤和基底细胞癌，但未对基底细胞腺瘤加以详细介绍，新版目录中则删除了基底细胞腺瘤，只保留了基底细胞癌，并在同义词栏里将基底细胞癌等同于腺样囊性癌(图8)。基底细胞的标记通常表达于外围的细胞，而腔上皮细胞则CK7阳性。基底细胞癌CK20表达阴性，且弱或不表达AMACR。新近的研究结果显示erbB2(HER2/neu)在基底细胞癌巢中央的细胞膜上表达强阳性，而普通腺泡腺癌则为阴性，可用于二者的鉴别。鳞状上皮肿瘤仍包括鳞状细胞癌和腺鳞癌，诊断标准与旧版无明显变动。
二、前列腺神经内分泌肿瘤 2016版WHO将前列腺癌伴神经内分泌分化分为5种类型形式：(1)普通腺癌伴神经内分泌分化；(2)腺癌伴潘氏细胞样(Paneth cell－like)神经内分泌分化；(3)类癌；(4)小细胞神经内分泌癌；(5)大细胞神经内分泌癌(ICD－O编码：8013/3)。其中腺癌伴潘氏细胞样神经内分泌分化和大细胞神经内分泌癌为首次提出。潘氏细胞样神经内分泌分化的显著特点是胞质内强的嗜酸性颗粒的存在，并且免疫组织化学结果显示神经内分泌标志物阳性(图9)。伴潘氏细胞样神经内分泌分化的成分多见于Gleason 3级的肿瘤，而有的条索状的表现为Gleason 5级的腺癌中也可以见到这种成分，但有明确证据表明后者并未显示出高级别腺癌的肿瘤学行为，所以伴潘氏细胞样神经内分泌分化不建议作为Gleason评分的成分。大细胞神经内分泌癌表现为大的栅栏状排列的细胞巢，并常伴有地图样的坏死，核分裂象多见。前列腺单纯的大细胞神经内分泌癌十分罕见，多与小细胞癌和腺癌共同存在，免疫组织化学神经内分泌标记阳性是诊断的必要条件。前列腺小细胞神经内分泌癌的形态与肺小细胞癌类似。50%～60%的病例表现为单纯的小细胞神经内分泌癌，其余病例多与低分化的前列腺腺泡腺癌(85%的Gleason评分>8分)并存。小细胞癌成分不适用于Gleason分级和评分。TMPRSS2－ERG基因融合在前列腺小细胞癌中的发生率约为50%，与在普通型前列腺腺癌中的发生率相仿，不仅提示两者具有相同的克隆起源，也为确定原发灶不明的转移性小细胞癌的鉴别诊断提供了依据。
三、前列腺间叶肿瘤 前列腺间叶源性肿瘤的分类与旧版基本相似，仍保留了恶性潜能不能确定的间质肿瘤、间质肉瘤、平滑肌肉瘤、
横纹肌肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤、骨肉瘤、血管瘤和颗粒细胞瘤等，新加入了炎性肌纤维母细胞瘤(8825/1)，并将恶性纤维组织细胞瘤更正为未分化多形性肉瘤，将孤立性纤维性肿瘤细分为孤立性纤维性肿瘤(图10，8815/1)和恶性孤立性纤维性肿瘤(8815/3)。在鉴别骨肉瘤、软骨肉瘤和未分化肉瘤时，新版WHO强调首先要排除肉瘤样癌。在活检或经尿道电切前列腺标本中偶尔可以遇到胃肠道间质瘤的病例，要结合临床做出正确的诊断。
四、前列腺淋巴造血系统肿瘤 原发于前列腺的淋巴瘤定义为发生在前列腺内的淋巴样组织起源的肿瘤，表现为前列腺体积的增大，而未见淋巴结和肝、脾的累及。原发于前列腺的淋巴瘤非常罕见，占所有非霍奇金淋巴瘤的0.1%，占全部前列腺肿瘤的0.09%。与旧版WHO分类相比，新版中包含的前列腺淋巴瘤种类更为丰富，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、
滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、
套细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤和非常罕见的鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤。诊断标准及免疫组织化学均与其他部位的淋巴瘤一致。目前报道的白血病累及前列腺病例极少，新版WHO分类中亦未做详细介绍。
五、其他前列腺肿瘤(miscellaneous prostatic tumors) 旧版WHO分类目录将副节瘤和神经母细胞瘤误归入神经内分泌肿瘤中，本版进行了修正，并将副节瘤的ICD－O编码由8680/1更正为8693/1。旧版目录中对生殖细胞肿瘤进行了较详细的分类，新版中则给予了简化。另外，新版分类对透明细胞腺癌的免疫组织化学标志物的选择进行了补充，此类腺癌PSA阴性，而胞质CA125阳性及细胞核PAX8和HNF1阳性，有助于与腺泡腺癌相鉴别。
六、前列腺继发/转移肿瘤 2016版WHO中将前列腺继发和转移性肿瘤并列为一个分类，并明确前列腺继发性肿瘤的定义是指前列腺外发生的肿瘤通过直接播散或者远处转移至前列腺者，不似旧版对转移性肿瘤的定义十分严格。
七、精囊腺肿瘤 与旧版相比，精囊腺肿瘤的分类改动如下：(1)上皮性肿瘤中除了保留腺癌外，新加入了鳞状细胞癌(ICD－O编码：8070/3)，而将旧版中的囊腺瘤列入混合型上皮和间质肿瘤，废除了之前目录中的良性、恶性之分；(2)间质肿瘤中保留了平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、孤立性纤维性肿瘤和血管周细胞瘤，去除了恶性纤维组织细胞瘤，新加入了施万细胞瘤(9560/0)、乳腺型肌纤维母细胞瘤(8825/0)和非特指的胃肠道
间质瘤(8936/1)；(3)杂类肿瘤中保留了绒毛膜上皮癌，废除了可能源于午非式管的男性附件肿瘤，新加入了精原细胞瘤(9061/3)、高分化神经内分泌肿瘤/类癌(8240/3)、淋巴瘤(9680/3)和尤文肉瘤(9364/3)；(4)精囊腺来源的肿瘤PAX8、PAX2、高相对分子质量CK(34βE12)和p63阳性，而AMACR和PSA表达阴性，有助于与继发/转移性肿瘤的鉴别。
以上是新版WHO组织学分类中前列腺肿瘤分类的主要变化，包括前列腺腺癌Gleason评分系统的更新、新的分级分组概念的提出、前列腺神经内分泌肿瘤新分类等，反映了近10余年来前列腺肿瘤研究的新进展。我们应及时了解新的疾病分类及临床意义，并不断发现新问题，同时加以完善以更好地服务于临床实践[5]。
参考文献：
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[5]MontironiR, ChengL, ScarpelliM, et al. Pathology and genetics: tumours of the urinary system and male genital system: clinical implications of the 4th edition of the WHO classification and beyond[J]. Eur Urol, 2016, pii: S0302－2838(16)00268－2. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.03.011.
