随着精准医学的快速发展，局晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）领域涌现了一系列创新研究成果，为mTNBC开辟了更为精准和个性化的治疗路径，也为未来的治疗策略描绘了一幅光明的蓝图。【肿瘤资料】特邀湖南省肿瘤医院欧阳取长教授，带我们深入了解抗体偶联药物（ADC）在mTNBC领域的最新进展，探索戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，SG）如何确证mTNBC领域的领先地位，开启治疗新时代。
特邀嘉宾：欧阳取长 教授
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员
《中华肿瘤杂志》通讯编委
Journal of Clinical Oncology中文版编委
《肿瘤药学》副主编
革新突破：TNBC治疗前沿概要
●“安步当车”SG治疗mTNBC表现稳健获益：2023年SABCS大会，EVER-132-001研究[1]更新数据显示，SG治疗人群的客观缓解率（ORR）从38.8%提高至40%，未发现新的安全性信号。2024年2月，ASCENT研究[2]更新数据彰显了SG的卓越疗效，患者的总生存期（OS）显著延长至11.8个月，远超传统化疗的6.9个月。两项研究的更新结果与前一致，均有力证实了SG的稳定获益。
●“轻波细浪”T-DXd治疗HER2-low mTNBC显示疗效波动：2023年ESMO大会公布DESTINY-Breast04（简称DB-04）研究[3]的探索性分析（非预设终点）中，针对HR-/HER2-Low的mTNBC患者，德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗在数值上显示了OS的改善趋势（17.1 vs 8.3个月；95%CI：0.31~1.08），但该研究未进行正式比较，未提供该分析的 P 值。与初期结果（18.2个月）相比似乎有所下降[4]。
●“立足循证”基于疗效和Trop-2靶点优势，SG获得循证推荐：2024年发布的NCCN指南（2024.V1）中，更新1类推荐意见为SG适用于至少接受过一种治疗方案的mTNBC患者 [5]。Trop-2作为TNBC的新靶点且无需靶向检测，有助于简化治疗流程，或为HR-/HER2-患者的更佳治疗选择。
细数进展：深入解读与全面回顾
在过去的一年里，ADC在mTNBC治疗领域的最新研究成果受到了广泛关注。众多国际会议和顶尖学术期刊纷纷发布了最新的诊疗数据，为我们提供了宝贵的信息。本文将综合这些最新数据和治疗指南的更新内容，探讨ADC在mTNBC领域的诊疗效果，供临床参考。
在探索SG治疗mTNBC的历程中，我们见证了其稳健发展和显著成效。鉴于TNBC缺乏雌激素受体、孕激素受体或HER2的表达，传统的内分泌和HER2靶向治疗效果受限，化疗成为主要治疗手段。Trop-2是一种在多种恶性肿瘤中高表达的跨膜糖蛋白，参与关键信号通路，成为抗癌治疗的有力靶点，促使研究者开展针对Trop-2的ADC药物SG在TNBC治疗中的应用研究。
继Ⅰ/Ⅱ期IMMU-132-01研究[6]中SG在经过多线治疗的mTNBC患者中取得33.3%的ORR后，2020年4月，美国FDA基于这一优异疗效加速批准SG用于mTNBC患者的后线治疗。此后，全球Ⅲ期ASCENT确证性研究[7]进一步验证了SG与单药化疗的疗效，纳入了529例接受过至少两线治疗mTNBC患者。研究结果显示SG组的ORR为35%，基于这些积极结果，SG在2021年获得美国FDA的完全批准，成为全球首个靶向Trop-2的ADC药物。在中国，单臂、Ⅱb期EVER-132-001桥接研究[8]招募了80例既往接受过至少两种系统治疗的不可切除性mTNBC患者。研究中SG的ORR高达38.8%，进一步证明了SG的疗效。2022年6月，中国药监局附条件批准SG用于mTNBC的治疗，并于2024年3月完全批准其适应症。从以上数据来看，ORR值持续提升，为mTNBC患者带来了新的希望。
最新的数据更新为我们带来了更多信心。2023年SABCS大会公布的EVER-132-001研究[1]最新数据显示，中位随访14.7个月时，SG治疗的ORR提升至40%（95%CI：29~52），临床获益率（CBR）为46%（95%CI：35~58）。这一进展表明ORR相比之前的38.8%有所提高，同时SG的安全性特征保持一致，未发现新的安全性问题。2024年2月，ASCENT研究[2]的最终结果更是为SG的疗效提供了强有力的证据，在意向治疗（ITT）人群中，SG治疗组的中位OS达到11.8个月（HR=0.51；95% CI：0.42~0.63），降低了49%的疾病进展或死亡风险，为mTNBC患者带来了具有临床和统计学意义的OS改善。此外，SG治疗组的中位无进展生存期（PFS）为4.8个月（HR=0.41；95% CI：0.33~0.52），凸显了SG在延长无病生存时间方面的优势。值得注意的是，SG在所有Trop-2表达水平的患者中均优于TPC，且随着Trop-2表达水平的增加，疗效改善更为显著。这些最新的ORR和生存数据更新，再次印证了SG疗效的稳定性和优越性。
随着DB-04研究中HR-/HER2-Low亚组数据的揭晓，T-DXd在mTNBC领域的研究潜力初现。2022年ASCO大会，首次披露了由盲态独立审评中心（BICR）评估的HR-/HER2-Low探索性亚组数据（非预设终点），T-DXd组（n=40）vs TPC组（n=18）的中位OS为18.2 vs 8.3个月（HR=0.48，95%CI：0.24~0.95）（研究未报告P值），显示了T-DXd治疗的获益[4]。2023年ESMO大会，DB-04研究[3]更新的第2次中期分析结果由研究者评估（IA2），结果显示，两组患者的中位OS分别为17.1个月 vs 8.3个月（HR=0.58，95%CI：0.31~1.08），未达到统计学上的显著性。T-DXd在mTNBC中应用的疗效仍需大规模的研究来进一步明确。
综合最新的临床证据和权威指南的推荐，尽管目前尚无直接比较SG与T-DXd的头对头临床试验数据，现有的研究成果已经揭示了SG在治疗mTNBC方面稳定的疗效。NCCN乳腺癌指南（2024. V1）推荐SG适用于至少接受过一种既往治疗方案的mTNBC患者，并建议在不作为二线治疗的情况下，可考虑用于后续治疗[5]。同样，在2023年CSCO BC指南中，SG被明确为紫杉类治疗失败后的二线治疗的2A类证据[9]，进一步巩固了其在mTNBC治疗中的领先地位。此外，SG针对的Trop-2靶点在TNBC患者中的广泛表达，使得其治疗应用不受复杂的Trop-2表达水平检测的限制，为临床用药带来了便利。
小结
基于其显著的疗效、可及性以及指南的高级别推荐，SG正在逐步将mTNBC的治疗从一片不确定性的迷雾中引导至明确的治疗新时代。随着对SG作用机制的深入理解，以及对其在不同患者亚群中疗效的进一步探索，我们有望实现更加个性化和精准化治疗方案。未来，SG可能成为联合疗法的一部分，与其他新兴治疗方法协同作用，以进一步提高治疗效果和患者的生活质量。总之，SG的持续发展和应用无疑将为mTNBC的治疗领域带来一场深刻的变革。
[1] Fei Ma, et al. Overall survival results from EVER-132-001, a phase 2b single-arm study of Sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer. 2023 SABCS Abstract#PO1-06-10.
[2] Aditya Bardia, et al. Final Results From the Randomized Phase III ASCENT Clinical Trial in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Association of Outcomes by Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 Expression. JCO 0, JCO.23.01409 DOI:10.1200/JCO.23.01409.
[3] Shanu Modi, et al. Trastuzumab deruxtecan （T-DXd） versus treatment of physician’s choice（TPC）in patients（pts）with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer（mBC）:Updated survival results of the randomized, phase III DESTINY-Breast04 study.2023 ESMO Abstract#376O.
[4] Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387（1）:9-20. doi: 10.1056/NEJMoa2203690.
[5] National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Version 1.2024): Invasive Breast Cancer. January 25, 2024.
[6] Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):741-751. doi:10.1056/NEJMoa1814213
[7] Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541. doi:10.1056/NEJMoa2028485.
[8] Binghe Xu, et al. 2022ESMO 248P - Sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer who received at least two prior treatments. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S88-S121. 10.1016/annonc/annonc1040.
[9] 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南.2023/中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.-北京:人民卫生出版社,2023.4.
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