无论是美国NCCN、ASCO指南，还是中国CSCO乳腺癌治疗指南，内分泌治疗均是乳腺癌全身治疗的重要组成部分。而一年一度的圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）是乳腺癌界最重要的国际学术会议。SABCS 2018乳腺癌内分泌治疗又有哪些进展？肿瘤资讯有幸在第七届Best of SABCS CHINA期间采访到来自复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和余科达教授，与众读者分享乳腺癌内分泌治疗进展与实践经验。
复旦大学附属肿瘤医院主任医师
教授、博士研究生导师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任和药物临床试验机构常务副主任
上海抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
上海市疾病预防控制中心乳腺癌防治专业委员会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼秘书长
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常委等
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科行政副主任
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任医师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
国家自然科学基金会评审
香港研究资助局Research Grants Council评审
Lancet Oncol、Cancer Res、《中国肿瘤临床》等国内外肿瘤学知名期刊同行评审
早期乳腺癌患者使用阿那曲唑辅助内分泌治疗延长至10年，显著降低复发风险，延长生存
余科达教授：SABCS 2018公布AERAS研究结果，这项研究入组分期为I-III期的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者，这些患者单独使用AI 5年或他莫昔芬2~3年后序贯使用AI 3~2年后无疾病复发。入组患者随机分为继续使用5年AI的连续用药组和无额外使用AI的停药组。研究比较了AI在5年和10年治疗的安全性和有效性。研究的主要终点是无病生存。研究中，5年AI后再延长5年相对停药组，两组无病生存率分别为91.9%(95% CI，89.4~93.8)和84.4%（95%CI：80.0~88.0)，无病生存的HR 0.548，P=0.0004，即延长5年组有7.5%的获益，减少45%的复发风险。
SABCS 2018还公布了一项前瞻性临床试验Meta分析，共计汇总11个临床研究，即EBCTCG Meta分析。EBCTCG Meta分析结果显示，5年内分泌治疗后延长内分泌治疗至10年，DFS获益为2.5%。由此可见，延长内分泌治疗并不适合全人群，需要精准选择适合延长内分泌治疗的患者。EBCTCG Meta分析结果显示，淋巴结阳性患者根据不同转移数目获得不同程度获益，其中淋巴结阴性患者延长治疗，获益仅为1.1%；淋巴结转移1-3枚，获益为3.8%；而淋巴结转移超过4枚，获益可达7.7%，获益可观。由此可见，淋巴结是否转移可以作为一种参考指标，但并非唯一指标。若患者淋巴结转移为阴性，但具备其他高危因素如肿瘤负荷大，年纪较轻，肿瘤病理组织学级别高，存在癌栓等因素时，仍值得延长内分泌治疗，以降低复发风险。
综合来看，延长内分泌治疗不能仅针对高危组患者，部分低中危组患者可能近期风险相对不高，但5年后复发风险增加，因此是否选择延长内分泌治疗需要对治疗人群进行精准判断。而对于药物选择需要考虑疗效和患者耐受性。绝经后患者已经长期用药且未出现耐药、无不可接受的不良反应的情况下，可继续原药物。而绝经前患者或绝经前使用三苯氧胺后绝经的患者，临床研究与实践经验均支持更换为AI。
《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》建议中危患者根据复发风险决定是否联合OFS治疗，推荐OFS治疗时间为5年，但特殊情况选择2年也有循证医学证据支持患者获益
胡夕春教授：第一版《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》于2016年发布。之后多项临床研究结果公布，大量新的循证医学证据也逐步被接受。SABCS 2017 SOFT & TEXT研究中位随访100个月的数据公布。2018年的ASCO 也公布了ASTRRA研究数据。这是一项韩国的3期临床试验，比较2年OFS 三苯氧胺对比三苯氧胺单药的治疗结果。ESMO 2018也公布了HOBOE2试验5年OFS AI治疗激素受体阳性的早期乳腺癌患者的研究数据。众多临床试验结果促进OFS共识进行更新。
首先，长期安全性和疗效数据公布后，原共识所针对的人群是高危患者，新版中对于高危人群仍给予相同建议。低危患者也仍建议进行他莫昔芬单药治疗。主要变化在于对中危患者内分泌治疗的建议。中危乳腺癌患者原先推荐的方案是考虑使用OFS 三苯氧胺/AI，SOFT 8年研究结果发布后，证实中危患者也可以从OFS 三苯氧胺/AI治疗方案中获益，故新的共识中，对于中危乳腺癌患者，共识直接推荐OFS 三苯氧胺/AI的治疗方案，当然也可采用刊登于JCO杂志的STEPP分析，通过STEPP分析计算患者复发风险，判断采用哪种治疗方案。其次，原共识对于高危人群联合OFS时间为2~5年，因为无论是2年还是5年的建议，均存在循证医学证据证明患者可从中获益。SOFT & TEXT研究长期随访的疗效和安全性结果显示，OFS联合AI或者三苯氧胺5年，患者可以获得明显的DFS获益。因此更新版本建议高危患者选择5年OFS联合AI。但是2年标准并未删除，这是由于前期2年OFS存在循证医学证据也为客观事实，如此可以兼顾部分患者生育等可能需求。
ER 晚期乳腺癌患者一线选择：肿瘤负荷低选择氟维司群单药，肿瘤负荷高可选择内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂
余科达教授：MONALEESA、PALOMA、MONARCH系列研究均显示内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂能够使患者获益。是否选择内分泌联合CDK4/6抑制剂临床上需要进行个体化选择。从药物不良反应角度看，内分泌联合CDK4/6抑制剂方案副作用较单用内分泌药物方案大，所以在能够达到预期疗效的前提下，首先选择氟维司群单药，在疗效不能保证的前提下再选择内分泌联合CDK4/6抑制剂。
FALCON研究亚组分析显示，当肿瘤负荷相对较低、骨和软组织转移、内脏转移较低时，氟维司群PFS可以达到约22个月，此时考虑首选氟维司群单药治疗，因为疗效能够保证，但副作用易于管理。当肿瘤负荷相对较高、内脏转移等较多时，需要选择内分泌联合CDK4/6抑制剂，选择联合的内分泌药物需要根据早期辅助内分泌方案来决定，若辅助治疗未选择AI方案，则氟维司群或AI都可以作为联合CDK4/6抑制剂的药物，若早期辅助治疗为AI，那么AI治疗失败的患者建议选择氟维司群联合CDK4/6抑制剂。同时，根据MONALEESA3研究中氟维司群联合CDK4/6抑制剂一线亚组的PFS数据，氟维司群联合组目前未达到中位PFS，而氟维司群单药组达到18.3月，具有明显统计学意义，预期未来氟维司群联合CDK4/6抑制剂一线PFS可能会达到优于AI联合CDK4/6抑制剂的PFS数值，为今后指导临床选择提供新的循证证据。
氟维司群联合PI3K抑制剂显著延长ER 晚期乳腺癌的PFS
胡夕春教授：SOLAR-1研究入组了572例绝经后ER /HER2-晚期乳腺癌患者。研究将入组患者均随机1:1分配接受氟维司群联合Alpelisib或氟维司群单药治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。主要终点分析显示，在PIK3CA突变患者中，氟维司群联合Alpelisib对比氟维司群单药治疗，显著延长患者的PFS，mPFS分别为11.0个月 vs 5.7个月，HR 0.65；95%CI：0.50-0.85；P=0.00065。即对比氟维司群单药治疗，氟维司群联合Alpelisib方案降低了35%的疾病进展或死亡风险。亚组分析结果显示，在所有亚组中均观察到显著一致的疗效，氟维司群联合Alpelisib方案的PFS显著更优。
SANDPIPER研究入组了绝经后ER /HER2-，接受AI治疗过程中或治疗后进展的局部晚期或转移性乳腺癌。研究分为PIK3CA突变和无PIK3CA突变2个队列，均随机2:1分配接受氟维司群 Taselisib或氟维司群单药治疗。该研究入组的631例患者中PIK3CA突变患者516例，分别有340例和176例患者接受氟维司群 Taselisib或氟维司群单药治疗。研究结果显示，氟维司群 Taselisib对比氟维司群单药治疗，显著延长PFS，各个亚组患者均从氟维司群 Taselisib治疗中获益。由此可见，PIK3CA突变的患者氟维司群联合Taselisib优于氟维司群单药，为晚期乳腺癌内分泌治疗联合用药新增证据。
总结
无论是早期乳腺癌还是晚期乳腺癌，内分泌治疗都是乳腺癌治疗的重要组成部分。对于早期乳腺癌患者，研究及Meta分析均显示使用阿那曲唑辅助内分泌治疗延长至10年，可显著降低复发风险，延长生存。《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》建议中高危患者根据复发风险决定是否联合OFS治疗，推荐OFS治疗时间为5年。对于晚期乳腺癌，氟维司群联合各类靶向药物（如CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂和mTOR抑制剂）的临床研究都在进行中。对于无内分泌耐药风险的患者，氟维司群是晚期一线内分泌中疗效最显著的单药；对于存在内分泌耐药风险的患者，氟维司群是联合靶向治疗的内分泌基石药物。
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