重磅分享|Zejula (niraparib)尼拉帕尼为什么被刷爆了朋友圈，再看PARP的前世今生

导读

小编相信今天的朋友圈，又被刷爆了，TESARO的股价不知道又会飙升多少。。。没错，那就是再鼎和TESARO2016年通过共同研发及专利转让的战略合作的Zejula (niraparib)尼拉帕尼被FDA批准上市，Zejula (niraparib)上市，用于接收铂类药物治疗后完全应答或部分应答但又疾病复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的维持治疗（延缓肿瘤生长）到底Zejula (niraparib)是何方神圣，那我们一起来看看

历时回顾

WALTHAM, MA、中国上海，2016年9月29日---TESARO, Inc. (NASDAQ: TSRO)（一家专注于肿瘤药研发的生物制药公司），今天宣布与再鼎医药（上海）有限公司（一家成立于中国的生物制药公司）达成战略合作协议，对Niraparib在中国进行研发与商业化，以造福于中国的患者；并同时推进再鼎两个新型免疫肿瘤新药研发项目在海外潜在的开发进程。此次合作印证了两家公司致力于为全世界癌症患者研发新型治疗手段的共同愿景。

此次战略合作，再鼎医药获得Niraparib在中国市场的独家研发和销售权，TESARO保留可能参与Niraparib在中国共同销售的选择权。两家公司将建立联合督导委员会来审查并监督一系列研发及商业计划。此外，TESARO从再鼎医药获得两个新型的处于研发阶段的免疫肿瘤新药项目海外合作的选择权。

TESARO首席执行官Lonnie Moulder说：“我们一直致力于为勇于面对癌症的人们提供多样的治疗方法，此次合作体现了我们的全球化使命。再鼎医药的管理团队具有在中国成功开发新药的实力与经验。我们很期待与他们共同合作，加快为病人提供新的治疗选择。”

再鼎医药创始人兼首席执行官杜莹博士说：“我们非常高兴能与TESARO合作，TESARO是全球肿瘤药物研发的领航者。对中国患者来说，卵巢癌及其他高发性肿瘤疾病，存在着巨大的需求，但目前治疗手段十分有限。我们与TESARO的合作旨在尽快将这个新药物带给中国患者，期待与TESARO的合作。”

TESARO将获得签约费，并有资格获取在不同开发阶段的里程碑付款。如果TESARO选择不参与未来Niraparib在中国的上市销售，其仍然可获得该药获批上市后的商业销售阶梯分成。其他财务细节信息未予以披露。

2016年6月29日，TESARO发布了Niraparib用于化疗后复发的晚期卵巢癌的III期临床数据，结果显示对有BRCA基因突变的卵巢癌，每日口服Niraparib一次，中位无进展生存期为21个月，而对照组（使用化疗）的病人，只有5.5个月。当年此结果一出，TESARO股票大涨108%。

2016年9月12日，FDA授予niraparib治疗复发性铂敏感型卵巢、输卵管或腹膜癌的Fast Track资格。该药在名叫“ENGOT-OV16/NOVA“的关键3期临床试验中取得了非常良好的结果：对于铂类药物化疗敏感复发后经再次含铂化疗获得完全或部分缓解的患者，使用niraparib维持治疗相较于安慰剂对照治疗，在延缓疾病进展方面的疗效几乎翻2番，提升到近4倍。已公布的ENGOT-OV16/NOVA试验正是针对这个临床问题而设计。入组了553例既往经过至少2轮含铂标准化疗且在最后一轮化疗后获得缓解的卵巢癌患者，并根据是否带有BRCA基因胚系突变（源于生殖细胞的突变），将患者分为了两个队列。这些患者化疗缓解后按照2:1比例随机分配接受niraparib或安慰剂进行维持治疗。研究的主要疗效指标为“无进展生存（PFS）”。PFS是临床试验中最常用的疗效评估指标之一，代表了有效延缓肿瘤进展的时间。研究结果发现，在“化疗间歇期”中使用niraparib维持相较于安慰剂，无论病人是否存在BRCA胚系突变都有奇效：在BRCA胚系突变阴性患者中，疾病进展风险降低了55%，PFS延长到2倍以上（9.3个月对比3.9个月）；而在BRCA胚系突变阳性患者中有更为显著的效果，疾病进展风险降低了73%，PFS延长到近4倍（21个月对比5.5个月）。这提示，BRCA突变是niraparib治疗获益的有利因素。

TESARO已启动niraparib的滚动新药申请工作，预计第4季度可完成全部的新药申请（NDA）工作。TESARO同时计划在第四季度向欧盟药品管理局 (EMA) 递交Niraparib的上市申请(MAA)。不出意外的话，niraparib将成为阿斯利康奥拉帕尼之后第二个上市的PARP抑制剂。

Niraparib长啥样？瞧，就是他

时时隔不到一年

Well, anything is under control. 确实没出意外，3月27日，FDA批准Tesaro公司Zejula (niraparib)上市，这是第三个上市的PARP抑制剂，此前阿斯利康的同类药物Lynparza和Clovis的Rubraca已经上市用于BRCA变异复发卵巢癌的治疗。Zejula是第一个用于维持疗法的PARP抑制剂，即用于维持处于应答阶段的病人。另外Zejula没有BRCA变异限制，所以适用人群大于前两个PARPi。另外据报道今天的批准并非加速批准，而是正式批准。由于Tesaro一直是收购热门，所以其股票一直走高，今天的消息只令Tesaro上扬6%。艾玛这研发效率，坐火箭也赶不上。

盘点PARP抑制剂

借花献佛，《Science》有一篇文章对PARP抑制剂进行深度盘点,由药明康德报道，接下来我们一起分享。

PARP是一种靶向聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的癌症疗法。它是第一种成功利用合成致死 (Synthetic Lethality) 概念获得批准在临床使用的抗癌药物。它的原理不难理解：携带BRCA1或BRCA2种系基因突变(germline mutation)的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷，因此对同样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。由于这一特性，PARP抑制剂的疗效有望拓展到其它携带着同样DNA修复缺陷的肿瘤。为此，对PARP抑制剂的研发已经成为抗癌领域的一个热点。

PARP抑制剂的作用机制

合成致死简单来讲指的是，当两种不同的基因或蛋白同时发生变化时会导致细胞死亡，而这两种基因／蛋白中如果只有一种异常则不会导致细胞死亡。PARP1的作用是通过与DNA损伤位点相结合 (大多为单链DNA断裂) 并且催化多聚ADP核糖链在蛋白底物上的合成。通过这个催化作用，PARP1能够募集其它DNA修复蛋白到损伤位点共同修复DNA损伤。PARP抑制剂通过与PARP1或PARP2催化位点的结合，导致PARP蛋白无法从DNA损伤位点上脱落。被束缚在DNA上的PRAP在DNA复制时会导致DNA复制叉停滞和DNA复制无法顺利进行。这时候，细胞通常会激发称为同源重复修复(Homologous Recombination Repair, HRR)的修复方法来修复这个错误。BRCA1、BRCA2和其它称为“类BRCA” (BRCAness) 的蛋白在HRR中起到重要作用，当这些蛋白功能受损导致HRR功能失常时，细胞运用的其它DNA修复方法通常会引入大规模的基因组重组，从而导致细胞死亡。

PARP的作用机制（图片来源：《科学》）

最初开发PARP抑制剂的目的是将PARP与其它造成癌细胞DNA损伤的疗法 (如放疗和化疗) 一起使用，通过削弱癌细胞修复DNA损伤的能力来增强其它疗法的疗效。但是在2005年，研究人员发现携带BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感度是携带野生型BRCA基因的肿瘤细胞的1000倍。这一重大发现大幅度推进了PARP抑制剂作为单一疗法在临床上的应用。

需要指出的是，虽然PARP抑制剂通常与BRCA1或BRCA2种系基因突变联系在一起，但是它对其它肿瘤也可能产生疗效。许多肿瘤细胞虽然没有BRCA1/2种系基因突变，但是由于其它原因导致HRR缺陷，这些肿瘤细胞也可能对PARP抑制剂敏感。这将大大扩展PARP抑制剂的应用范围。已有研究表明一部分高度浆液性卵巢癌(High-grade Serous Ovarian Cancer), 晚期前列腺癌和胰腺癌患者可能会受益于PARP抑制剂疗法。为此，研究人员正在大力开发检测肿瘤细胞HRR功能的诊断方式和寻找与HRR缺陷相关的生物标记物。

PARP抑制剂的临床开发

最初进入临床试验的PARP抑制剂是与化疗药物temozolomide构成组合疗法的rucaparib (辉瑞／Clovis)。随着临床前研究发现PARP抑制与BRCA基因突变之间的合成致死关系，olaparib(KuDOS/阿斯利康) 被推进临床1期试验，治疗携带BRCA1或BRCA2种系基因突变的乳腺癌患者。试验结果显示63％的患者能够从中获益，支持了合成致死的假说。随后包含携带BRCA种系基因突变的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌患者的临床2期试验进一步验证了olaparib的疗效。FDA因此批准olaparib用于治疗已经接受过三种疗法治疗，携带BRCA种系基因突变的晚期卵巢癌患者。

Olaparib分子结构（图片来源：selleckchem）

这个小分子看上去也没那么难么，小编当年在synthetic lab里完成过很多比起高难的分子

随后，olaparib在治疗其它可能携带HRR缺陷的肿瘤中也显示出可喜的疗效。在治疗高度浆液性卵巢癌的临床试验中，olaparib作为维持疗法能够降低接受过铂基化疗的患者复发的机率并且延长无进展存活期。因此欧洲药物药品管理局批准它用于治疗携带BRCA基因突变并且对铂基疗法敏感的高度妇科癌症。在治疗转移性，去势抵抗性前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer)的临床2期试验中，30％的患者对olaparib有反应，其中半数患者的肿瘤中携带BRCA2或ATM基因缺陷。