2020基因治疗行业深度报告：千亿市场大有可为

截止到 2020 年 9 月，FDA 共批准了 15 款基因治疗产品，包括 3 款 CAR-T 疗法产 品、8 款 ASOs 产品、2 款基于质粒 DNA 产品（Zynteglo 为 EMA 有条件批准）和 2 款 siRNA 产品。从获批产品类型上看，ASOs 最为成熟：获批产品最多，且首款获 批产品时间最早（1998 年) ；Car-T 疗法和 RNAi 药物起步较晚，但是发展速度较 快。从适应症上看，除 CAR-T 产品主要适用于癌症治疗领域外，其他基因治疗产 品主要针对遗传性罕见病，截止 2018 年底基因治疗临床试验中显肿瘤和单基因 疾病是目前基因治疗临床研究最集中的适应症领域，相关领域临床占比之和达到 了全部临床试验 80%。其中许多款药物更是实现了该适应症可用药零的突破，满 足了罕见病患者迫切的用药需求。

1、 守得云开见月明-基因治疗渐进式前行

以 1972 年 Friedmann 和 Roblin 正式提出“gene therapy”这一概念为起点，基因治 疗领域已经发展了近 50 个年头。尽管期间历经起伏，近年来基因治疗药物的不 断涌现证实基因治疗正在不断走向成熟。

基因治疗与单抗药物都属于典型的技术驱动行业，随着递送系统在基因疗法中应 用的逐渐成熟，基因治疗药物转化的壁垒被逐步攻破。2013－2017 年，全球基因 治疗专利数量首次超越论文数量，意味着基因治疗迈入技术成果转化的发展阶段。2017 年 FDA 批准了首个 CAR-T 疗法产品 Kymriah，次年批准了第一个 siRNA 产品 Onpattro，且已上市产品的 65%都是 2017 年之后批准的，意味着基因治疗已经走 到成功商业化和临床获益的爆发点。对标 2002 年第一个全人源单抗药物 Adalimumab 上市节点，我们判断基因疗法处于腾飞的拐点。

2、 傲视传统药物，基因治疗具有独特优势

2.1 基因水平调控，靶向不可靶点

不同于传统小分子药物和抗体药物在蛋白质水平进行调控，基因治疗可在基因水 平发挥作用，因此对于致病基因清晰而蛋白质水平难以成药的靶点具有独特优势， 如 RAS、AKT、MYC 等。以 KRAS 靶点为例，KRAS 在细胞生长的信号调控中起到 枢纽作用：上承来自 EGFR、HER2、ErB3／4 等细胞表面受体的信号，下启 PI３K、 RAF 等多个信号通路。此外，统计发现 KRAS 基因突变出现在许多肿瘤中，尤其 是胰腺癌（95%）、结直肠癌（52%）和肺腺癌（31%）中有高比例的 KRAS 基因变。因此 KRAS 被认为是抗肿瘤的关键靶点。

KRAS 属于 RAS 基因家族，该家族中还有 NRAS 和 HRAS，三者均参与细胞内的信 号传递。RAS 蛋白在参与细胞信号传导时主要通过结合 GDP 与 GTP 相互转化：RAS 与 GDP 结合时处于活状态，当 RAS 接收到上游信号并在 SOS 蛋白帮助下 被激活时，转而与 GTP 结合，此时的 RAS 有了磷酸激酶的可以激活下游蛋白， 随后在 GTP 加速水解酶（GAP）作用下重新回到与 GDP 结合的失活态，如此循环 往复以实现其正常的细胞生长增殖调控作用。然而，基因突变的 RAS 会使得循环 失衡、RAS 更多地处于激活态并并持续激活下游通路，从而促进细胞过度增殖成 为肿瘤。

目前对于 RAS 突变类型了解较为清晰，三种 RAS 基因中最常见的突变发生在 KRAS 基因中（85%），而 KRAS 的突变中 97%是由于第 12 或第 13 号氨基酸发 生突变，其中最主要的是 G12D、G12V、G13D 这三种。此外，不同的肿瘤类型被 不同的 RAS 突变类型驱动，同一突变位点突变成不同的氨基酸对 RAS 的影响也 不同，因此在设计药物时必须要针对不同肿瘤的不同驱动亚型设计特异性药物。

传统的药物设计思路是在蛋白层面对靶蛋白进行调控，然而由于 KRAS 蛋白的独 特性质使之成为“不可成药”靶点，导致靶向 KRAS 的药物进展缓慢。KRAS 蛋白 的主要特征包括：KRAS 是表面光滑、缺少结合口袋的胞内蛋白、与底物亲和力 高导致传统底物竞争策略失效、KRAS 不同亚型同源性高、KRAS 作用范围广等。

正如前文所述，对于 KRAS 基因突变位点的研究较为透彻，通过 siRNA 对突变位 点进行沉默可以绕过 KRAS 蛋白不可成药这一难题，且理论上可以针对每一种突 变亚型设计出高选择性的 siRNA 药物，这也是传统药物难以做到的。目前 SILENSEED 公司针对 KRAS G12D 这个突变亚型的 siRNA 产品 siG12D-LODER 已经进 入 II 期临床，其 I 期数据显示出与化疗连用对胰腺导管腺癌具有一定疗效：12 例 患者中 2 例 PR（部分缓解）、10 例 SD（疾病稳定）。

2.2 相比传统药物，拥有独特研发优势

无论是在体外还是体内进行基因改造，基因治疗的三大共性步骤包括：核酸序列 的设计与合成、将目标序列递送至细胞中（体内或体外）和工业化生产。事实上， 核酸序列的设计与合成相较小分子靶向药和单抗药物难度更小，非病毒载体工艺 的工业化级别放大也相对容易（病毒载体的大规模生产具有一定难度但并非不能 实现且未来可以通过优化载体来规避），因此在开发出一个安全、高效的递送系 统之后，基因治疗产品的开发难度反而更低、研发成功率更高。以 siRNA 领域领 先公司 Alnylam 为例，Alnylam 公司的研发项目从 1 期临床进展到 3 期临床试验结 果积极的成功率达到 54.6%，远远高于新药开发的行业平均值。

随着不断开发和优化，载体系统已获得重大突破。目前常用的基因递送系统主要 包括病毒载体和非病毒载体。病毒载体主要包括 AAV、慢病毒、腺病毒等，毒载体主要包括脂质纳米颗粒（LNP）、GalNac、外泌体、基因枪等。总体而言， 尽管病毒载体相较于非病毒载体可递送基因容量相对较小，但是病毒载体普遍有 更高的递送效率，因此病毒载体的应用更广泛，而其中又以 AAV 使用最多。

下面以 AAV 为例探讨病毒载体在基因治疗产品生产过程中面临的挑战以及目前 的应对策略，挑战之一是通过优化 AAV 载体的优化来（1）提高基因递送效率以 及（2）降低免疫原性。

（1）提高基因递送效率可以通过改造 ITRs、使用组织特异性启动子、对治疗基 因的密码子进行优化、使用对靶组织更具亲和性的血清型等方法。

（2）AAV 载体引起机体的免疫应答包括先天免疫反应和适应性免疫反应。先天 免疫主要是由于衣壳在核内体中被降解之后基因盒暴露出来，被 TLR 受体识别， 从而引发先天免疫反应。针对这一问题，可以采用 CpG 位点（被 TLR 识别的位 点）缺失的 AAV 载体（如 AAVrh32.33）或者在基因盒中整合进可以干扰 TLR 结合 的寡核苷酸。对于适应性免疫的逃逸，可以通过使用组织特异性启动子、改造衣增加靶组织特异性从而遏制其在 APC 细胞中的表达，降低 CTL 诱导的免疫反 应；突变衣壳特定区域使其无法被中和抗体识别；突变衣壳磷酸化位点，避 免蛋白酶体将其降解进而递呈，逃脱 CTL 介导的清除作用。

在完成 AAV 载体转导效率和免疫原性的优化之后，另一挑战是 AAV 病毒大规模 的生产和纯化，这将很大程度上决定药物是否能够以一个合理的价格推向市场。对于 AAV 载体药物来说，达到治疗浓度需要生产大量的 AAV 载体，通常每公斤体 重需要超过 10^13 的剂量。目前 AAV 载体制备的常用是：三质粒共转染 HEK293 细胞和昆虫细胞-杆状病毒系统(BEVS)。

除了大规模的生产要求，对于载体生产的纯度也有很高要求，空壳率是其中一个 重要衡量指标。空衣壳不含有治疗基因但会引起免疫反应，包装不完全衣壳会和 完整衣壳竞争感染患者细胞，空壳率高使得达到治疗效果需要加大剂量，带来高 剂量副作用，因此空壳率越低越好。

3、 千亿市场大有可为，将把医疗换天地

3.1 基因疗法在肿瘤和罕见病领域日趋成熟

由于基因治疗可以在DNA或mRNA水平上对致病基因进行修正从而达到治疗效果， 相较于传统药物，对于一些成药性较差的靶点具有独特优势，因此基因治疗对于 特定基因引起的疾病有极大的应用潜能，其中肿瘤和罕见病是基因治疗最主要的 应用领域。

截止到 2020 年 9 月，FDA 共批准了 15 款基因治疗产品，包括 3 款 CAR-T 疗法产 品、8 款 ASOs 产品、2 款基于质粒 DNA 产品（Zynteglo 为 EMA 有条件批准）和 2 款 siRNA 产品。从获批产品类型上看，ASOs 最为成熟：获批产品最多，且首款获 批产品时间最早（1998 年) ；Car-T 疗法和 RNAi 药物起步较晚，但是发展速度较 快。从适应症上看，除 CAR-T 产品主要适用于癌症治疗领域外，其他基因治疗产 品主要针对遗传性罕见病，截止 2018 年底基因治疗临床试验中显肿瘤和单基因 疾病是目前基因治疗临床研究最集中的适应症领域，相关领域临床占比之和达到 了全部临床试验 80%。其中许多款药物更是实现了该适应症可用药零的突破，满 足了罕见病患者迫切的用药需求。

除今又生和安科瑞之外，国内目前仅有一款基因治疗药物 Spinraza 获批上市，两 款 CAR-T 药物益基利仑赛（复星凯特）和瑞基仑赛（药明巨诺）已经提交上市申 请，且分别获得优先审评和突破性疗法认定；除瑞基仑赛外，正处于临床 II 期的 西达基奥仑赛（传奇生物／强生）也获突破性疗法认定，将进入加速审评通道。除 CAR-T 疗法外，已获批的基因疗法主要针对罕见病，有望作为“临床急需新药” 获得临床豁免而被快速引入国内（如 Spinraza 未启动国内临床即获批上市）；此 外，国内基因治疗临床试验也正在如火如荼进行中，目前有约 20 个国内基因疗 法进入临床，适应症主要为包括血友病、地中海贫血等罕见病和黑色素瘤等肿瘤 疾病。尽管目前国内获批上市的基因治疗数量较国际还有较大差距，可以预见的 是，不远的未来基因疗法将加速降落国内市场，为国内肿瘤患者和罕见病患者带 来裨益。

3.2 基于血液瘤和罕见病的市场估值

考虑到目前已获批和处于临床 III 期的基因疗法也主要集中在血液瘤和罕见病，因 此以部分血液瘤和罕见病市场为主，假定未来 5-10 年内这些产品均能在国内获批， 且获批后能在 2-3 年内销售达峰，对基因治疗未来 5-10 年内市场做一个估计。

（1）血液瘤市场

我国 2018 年新增癌症人数为 380 万人（血液瘤约占 9.9%），假定血液瘤中 B 细胞异常增值约占 30%。其中急性淋巴细胞白血病中适合二线以下疗法的患者约 20%， 折算不适合 Car-T 治疗及生产损耗后的预估治疗渗透率 15%；骨髓瘤目前还无法 治愈，常用的来那度胺等药物只能延长患者的无进展生存期（PFS），国外临床试 验显示 CAR-T 疗法对骨髓瘤疗效显著，假定适合 Car-T 患者约占 30%，渗透率为 20%；非霍奇金淋巴瘤的一线用药是利妥昔单抗+化疗，疗效较好，出现复发或转的比例在 40%左右，并预估 CAR-T 治疗渗透率为 20%。假定 CAR-T 在国内定价 为 30 万元，则 CAR-T 在血液瘤领域市场可以达到 36.9 亿元。

（2）罕见病市场

根据 2019 年版《罕见病诊疗指南》获取我国各罕见病适应症人数。参考国外已 获批基因治疗药物价格，假定罕见病领域基因治疗价格约为 140 万每人每年。根 据 Biogen 公司数据，截至目前，国内已有 80 多位 SMA 患者参与 SMA 患者援助项 目、以第一年 140 万元费用接受 Spinraza 治疗，国内有登记 SMA 患者共有 1547 人，考虑到国内实际消费能力，假设 50 万/年的治疗费用国内患者的接受率在 5% 左右，即渗透率为 5%。考虑到流行病学研究揭示出地中海贫血家庭通常属于低 收入家庭，故渗透率假定为 2%。据此得到基因治疗在罕见病领域的市场保守可 以达到 333.8 亿元。

3.3 晴空一鹤排云上，未来增长动力十足

保守估计，基因治疗在血液瘤和罕见病领域的市场规模将达到千亿级别。正如前 文所述，目前基因治疗正处于腾飞的拐点，预测未来基因治疗还将持续高速发展， 其主要驱动力包括：

（1）实体瘤适应症的突破

相较于 CAR-T，TCR-T、CAR-NK、CAR-巨噬细胞等体外改造基因疗法在实体瘤领 域更有应用潜力，且针对这些疗法的临床试验也在如火如荼进行中，最快进展已 经到达 III 期；小核酸药物在一些传统药物无法靶向的关键肿瘤靶点上具有极大应 用潜能，如 RAS、AKT、MYC，展现出了小核酸药物在肿瘤适应症上的极大潜力。

（2）向常见病尤其是慢性病领域拓展

小核酸药物在研管线适应症也在不断向常见病拓展。以发展最为成熟的 ASOs 药 物为例,进入 III 期的常见病适应症约占 57%,而 II 期的常见病适应症跃升至 67%,且 在肿瘤、免疫和心血管疾病之外,还新增代谢、感染等适应症。

其中特别值得注意的小核酸药物是诺华的 Pelacarsen 以及 Inclisiran。Pelacarsen 是针对 Apo a 的药物，诺华 2019 年获得了这个药的开发及商业化权益，Pelacarsen 是用来抑制 Apoa 的 mRNA 从而降低脂蛋白 a 的水平，LPa 的升高是目前公认的导 致心血管疾病风险的遗传因素，LPa 的水平在出生的时候就已经确定了，和生活 方式的改变、包括饮食的控制、运动量的增加都没法改变，目前已有的降低胆固 醇的药物也没法控制，目前估计这个药物的患者群体在 800-1000 万，目前还没有 针对 LPa 水平升高的治疗方法。

Inclisiran 靶向 PCSK9 蛋白的 mRNA，通过 RNA 干扰作用降低 mRNA 的水平，从而 防止肝脏生成 PCSK9 蛋白。PCSK9 蛋白的作用是抑制低密度脂蛋白（LDL）受体的回收和再利用。因此，降低 PCSK9 蛋白的水平可以让更多 LDL 受体回到肝细胞 表面，与更多 LDL 结合，将它们从血液中清除。

Pelacarsen 与 Inclisiran 的不断推进，标志着小核酸药物正在进入安全性相对要求 更高，但市场潜力无限的慢病领域，可以预见的，小核酸药物将进入发展的新阶 段。

（3）罕见病适应症持续拓展

随着对于罕见病的不断重视、罕见病诊断技术提高，将会有更多罕见病患者得到 确诊；国家政策向罕见病倾斜，建立罕见病诊疗协作网、颁布首部《罕见病诊疗 指南》、对罕见病药物实行减税、对临床急需孤儿药实行临床豁免等，一系列罕 见病政策红利将不断提高孤儿药可及性。此外,基因治疗在罕见病适应症上的研 究也在不断拓广，未来将有更多罕见病告别无药可救的局面。

（4）保险支付以及成本下降带来渗透率提升

与传统药物不同，基因和细胞疗法具有许多常见的独特因素：较小的患者群体、 较窄的治疗窗、潜在的治疗效果、较高的前期成本、缺乏长期疗效和安全性数据， 以及与复杂的管理、给药剂量和患者监测要求相关的费用，并且许多基因治疗公 司早期都是没有其他收入，其产品的定价范围关系到研发资金链。这些都使得因治疗公司为基因治疗药物定价时，由于前期研发投入和暂时无法实现规模化生 产，不得不设立高价。

基因治疗绝佳的疗效以及近年来医保对于基因疗法支付的积极探索，使得基因疗 法的商业化取得了积极进展。一款药物最后的销售好坏往往是以临床疗效为导向 的，对于基因疗法更是如此，因为其使用对于一些患者而言往往是生与死的区别。因此，以治疗 SMA 的 Spinraza 为例，尽管其价格高昂，但在获批短短几年内就成 为了重磅炸弹级药物。同时，面临高昂价格的争议，基因治疗药企也在积极与各 国保险进行有益探索，开发出了各种基于价值的支付模式，如诺华的 Kymriah 与 Medicaid 和 Medicare 达成协议就 Car-T 产品采进行“按疗效付费”， Anthem 等公司 采取分期付款的方式覆盖 Spinraza、Zolgensma 等药物，这些有益尝试在保证了患 者受益的同时，也为基因治疗药物的商业化逐步铺平道路。

未来，随着技术的不断成熟，基因治疗成本将会逐步下降，惠及更多患者。目前， Car-T 药物个性化差异大、高滴度病毒载体生产难度高等问题，使得短期内基因 治疗价格很难下降。在未来，病毒载体优化、通用型 T 细胞等技术的逐渐成熟将 会带来成本下降，从而惠及更多患者。

可以预见的是，随着适应症的不断拓展、技术成熟带来价格的下降、医保支付的 不断提升，将会带来适应人群的扩大、渗透率的提高，基因治疗的潜力将会不断 释放，成为未来二十年经济增长的巨大动力。