聚焦晚期乳腺癌内分泌精准治疗

　　内分泌治疗是激素受体（HR）阳性乳腺癌治疗的基石手段，大量循证医学证据已经证实内分泌药物能够在早期乳腺癌术后的辅助治疗和晚期乳腺癌的解救治疗中发挥作用。合理地使用内分泌治疗，无疑会进一步提高治疗疗效，减少不良反应，提高患者生活质量。同时，随着肿瘤诊疗进入到以个体化为基础的精准治疗时代，临床学者们也在不断追求内分泌治疗的精准化，以期更好地提高药物有效率，改善乳腺癌患者预后。现特邀中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授、河北医科大学第四医院耿翠芝教授针对乳腺癌内分泌治疗领域如何精准、高效，为患者争取最大获益等内容进行深入解读，希望提高我国医师在临床实践中对于内分泌精准治疗的理解水平并较好地加以运用。

解读中国指南与规范，实现晚期乳腺癌内分泌治疗精准化

中国医学科学院肿瘤医院　徐兵河

　　我国制定乳腺癌诊治指南与规范，推动乳腺癌规范化进程

　　当前，全球多家乳腺癌领域的权威机构已制定乳腺癌诊疗相关的指南和共识，其中包括已经被临床医师熟知的美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床指南、圣加仑乳腺癌专家共识等，不断地推动乳腺癌诊疗水平的提升。

　　为了更好地在我国普及规范化乳腺癌诊治策略和模式，制定符合我国实情的诊疗规范，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）最早于2007年起制定了《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》（以下简称“指南与规范”）。随后，CBCS在不断吸纳国际乳腺癌领域最新学术研究进展的同时，参考当前我国乳腺癌治疗实践和诊疗水平，每两年对指南与规范中的内容进行一次更新，旨在为我国乳腺癌诊疗提供具体化、针对性的指导意见。

　　本文将围绕最新的2015年版指南与规范中，晚期乳腺癌内分泌治疗这部分的内容，予以详细的介绍和阐述。

　　指南与规范中内分泌一线及后线治疗的选择和注意事项

　　新版的指南与规范中再次明确了晚期乳腺癌的定义、治疗目的、原则以及内分泌治疗中可使用的药物等内容。

　　定义晚期乳腺癌包括复发和转移性乳腺癌，是不可治愈的疾病。

　　治疗主要目的与全部的晚期乳腺癌患者治疗目标相同，旨在为患者缓解症状、提高生活质量和延长患者生存期。

　　治疗主要原则应尽可能在决定治疗方案前对复发或转移部位进行活检，尤其是孤立性病灶，以明确诊断和重新评估肿瘤的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER-2）等生物标志物的状态，这也符合当前个体化、精准化治疗的需求。

　　内分泌治疗适应证主要包括以下几点。①ER和（或）PR阳性的复发或转移性乳腺癌；②骨或软组织转移灶；③无症状的内脏转移；④复发距手术时间较长，一般大于2年；⑤原则上内分泌治疗适合于ER阳性的患者，但是如果是受体不明或受体为阴性的患者，如临床病程发展缓慢，也可尝试使用内分泌治疗。

　　治疗前谈话明确复发或Ⅳ期乳腺癌的全身治疗主要以延长无进展生存期及生存期、提高生活质量为目的，而非治愈性。因此，应优先选择毒性较小的治疗方案。只要情况允许，毒性较小的内分泌治疗优于细胞毒治疗。

　　进一步明确晚期乳腺癌内分泌治疗各项细节

　　内分泌治疗药物在近百年的乳腺癌内分泌治疗的历史进程中，多个治疗药物不断出现并发挥重要的治疗作用。

　　当前，指南与规范中对于绝经后晚期乳腺癌患者，推荐内分泌治疗药物包括芳香化酶抑制剂（AI，非甾体类的阿那曲唑和来曲唑以及甾体类的依西美坦）、ER调变剂他莫昔芬（TAM）和托瑞米芬、ER下调剂氟维司群；而绝经前患者的内分泌治疗包括TAM、促黄体激素释放激素（LHRH）类似物戈舍瑞林和亮丙瑞林、外科手术去势。此外，还保留了一些既往使用过的孕酮类药物、雄激素及大剂量雌激素孕酮类药物、雄激素和大剂量雌激素等。

　　在具体治疗推荐中，对于没有接受过抗雌激素治疗或无复发时间较长的绝经后复发患者，TAM、AI或氟维司群都是合理的选择；TAM辅助治疗失败的绝经后患者可选AI或氟维司群；AI辅助治疗失败的绝经后患者可以选择TAM、氟维司群或另一种AI治疗；既往接受过抗雌激素治疗并且距抗雌激素治疗1年内复发转移的绝经后患者，AI是首选的一线治疗；而未接受抗雌激素治疗的绝经前患者，可选择应用TAM、卵巢去势、卵巢去势＋TAM或AI。

　　在整体内分泌解救治疗的选择当中，要注意尽量不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物，二线内分泌治疗之后的内分泌治疗，应选择既往内分泌治疗获益的药物。

　　对于TAM治疗失败的绝经后患者可选氟维司群或AI；一类AI治疗失败患者可选另一类AI（加或不加依维莫司）或氟维司群500mg；若未证实有TAM耐药，也可选用TAM。此外，ER阳性的绝经前患者可采取卵巢手术切除或其他有效的卵巢功能抑制治疗，随后遵循绝经后妇女内分泌治疗指南。

关注乳腺癌骨转移人群，最大化内分泌治疗获益

河北医科大学第四医院　耿翠芝

　　骨转移占乳腺癌复发转移之首，严重影响晚期乳腺癌患者生活质量

　　既往已有大量的文献数据报道，在晚期乳腺癌患者中约有65%～75%左右的患者发生骨转移，而首发即为骨转移占27%～50%。

　　骨转移的发生一般不会直接威胁患者生命，并且骨转移患者的生存期往往比较长，但往往伴随着骨相关事件（SRE）的出现，例如骨痛、病理性骨折、高钙血症等，从而直接严重地影响乳腺癌患者的生活质量。

　　因此，在制定解救治疗策略时，如何为占比最大的这部分骨转移患者选择最合理的治疗方案、制定最适宜的诊疗策略，以延长骨转移患者生存的同时提高生活质量。

　　内分泌治疗为乳腺癌骨转移患者提供安全、有效的治疗选择

　　在骨转移全身治疗中在骨转移全身治疗中，内分泌治疗的地位与优势乳腺癌骨转移作为复发转移疾病应以全身治疗为主，按照分类治疗原则选择化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗。而在选择全身治疗方案时，要考虑患者肿瘤组织ER、PR、HER-2等结果、年龄、月经状态及疾病进展速度等因素。

　　由于乳腺癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁，且不合并内脏转移的患者生存期相对较长，因此对于进展相对缓慢的激素反应性乳腺癌患者原则上应尽量避免不必要的联合化疗，可以首选内分泌治疗。

　　0020/0021研究的前瞻性合并分析显示，氟维司群250mg和阿那曲唑中位至疾病进展时间（TTP）分别为5.5个月和4.1个月，骨转移患者在两组具有相似的疾病控制率。其中对于治疗有效患者，即使伴有内脏转移，其中位缓解持续时间仍可达17.5个月；来自中国的对绝经后HR阳性转移性乳腺癌应用氟维司群500mg的疗效和安全性的单中心研究也显示，具有骨转移患者接受氟维司群PFS获益更为明显。

　　另外，基于Global Confirm研究、China Confirm研究的结果，氟维司群500mg相比于氟维司群250mg可以显著改善晚期乳腺癌患者PFS和OS，并且没有增加毒性反应。由此，对于无论是否同时存在内脏转移的绝经后晚期患者，氟维司群500mg都是良好的治疗选择。

　　指南与规范的相关推荐，为乳腺癌骨转移治疗提供依据在我国乳腺癌领域专家共同商讨制定的《乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识》中，已经明确指出对于无病生存期较长、仅有软组织转移或骨转移或无明显症状内脏转移等肿瘤负荷不大、不危及生命的情况都属于进展缓慢的复发转移乳腺癌特点，推荐给予内分泌治疗。

　　此外，晚期乳腺癌如果病情持续稳定达6个月以上，其生存期与临床缓解患者基本相同，因此治疗后疾病长期保持稳定也应视为临床获益。内分泌治疗更适于患者长期用药，可以尽量延长治疗用药时间，以延长疾病控制时间，为患者争取临床获益最大化。

　　同时，对于适合内分泌治疗的患者，选择内分泌治疗优先的策略与选用化疗相比，内分泌治疗一旦获益患者的疾病缓解时间即较长，患者生活质量更好。

总结

　　在制定晚期乳腺癌治疗策略的过程中，一方面要考虑药物作用机制及其临床研究数据等疗效相关数据，另一方面也要关注治疗相关不良反应等安全性数据。此外，还应考虑本次治疗前后线用药情况，制定充分完全的全程治疗策略。内分泌治疗作为全身治疗手段之一，已经在疗效与安全性方面都收获充分的循证医学证据，为晚期乳腺癌患者提供了安全有效的治疗选择，尤其是对于患者人群较大的骨转移患者更是治疗的优选，从而为患者争取更大的临床获益。