2022全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会于2022年4月8~9日顺利召开，全国范围乳腺癌领域专家、学者共同在“云端”相聚。
在本次大会中，天津医科大学肿瘤医院郝春芳对《2022 CSCO BC 诊疗指南》中激素受体阳性晚期乳腺癌诊疗部分进行了详细解读，本报特邀郝春芳教授接受采访，就相关内容发表精彩看法，现整理如下。
郝春芳教授
医学博士，副主任医师
天津医科大学肿瘤医院乳腺内科
天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科 科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会 委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 委员
北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会 副主任委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会 常务委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会 常务委员
天津市药理学会肿瘤药理专委会 委员
天津市医疗健康学会肿瘤专委会 委员
细化分层，丰富方案
根据临床治疗需求及药物研究进展，《2022 CSCO BC诊疗指南》激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗部分较前方案更丰富，分层增多，证据级别更细化，继续秉持分层治疗原则，共分为5个分层，有从Ⅰ级推荐到Ⅲ级推荐不同推荐等级和证据级别的诊疗方案选择。
新版指南更新主要集中在CDK4/6抑制剂联合治疗，在不同内分泌治疗分层场景下，依据循证数据、中国适应证和药物可及性、不同CDK4/6抑制剂的优化选择以及联合何种内分泌药物的排兵布阵；治疗布局从一线治疗、二线治疗到CDK4/6抑制剂治疗进展后治疗全线覆盖。
此外，尽管不同CDK4/6抑制剂联合治疗有证据级别的差异，但给予相同等级的推荐，也体现了对CDK4/6抑制剂联合治疗整体治疗方式的充分认可。
01
未经内分泌治疗
氟维司群由Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级推荐，基于CDK4/6抑制剂可及性的增强，芳香化酶抑制剂（AI）+CDK4/6抑制剂作为Ⅰ级推荐药物，具体分为“AI+阿贝西利（1A）”和“AI+哌柏西利（1B）”。
02
他莫昔芬（TAM）治疗失败
氟维司群+CDK4/6抑制剂由Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级推荐，Ⅰ级推荐中包括AI+CDK4/6抑制剂[AI+阿贝西利（1A）和AI+哌柏西利（1B）]和AI+西达本胺（1A）。
03
非甾体类AI治疗失败
Ⅰ级推荐中新增氟维司群+达尔西利（2A），Ⅰ级推荐中氟维司群+哌柏西利的证据等级由2A调整为1B。
04
甾体类AI治疗失败
Ⅰ级推荐中新增氟维司群+达尔西利（2A），Ⅰ级推荐中氟维司群+哌柏西利的证据等级由2A调整为1B。
05
CDK4/6抑制剂治疗失败
该分层为新增分层，目前暂无标准治疗方案推荐，Ⅱ级推荐中包括西达本胺+内分泌（2A）、另一种CDK4/6抑制剂+内分泌（2A）和参加严格设计的临床研究，Ⅲ级推荐是孕激素（2B）和托瑞米芬（2B）。
聚焦前沿，优化选择
新版指南更新依据多项经典临床研究作为证据。多种靶向药物联合内分泌治疗对比单药内分泌治疗，都得到了确切的临床获益，达到主要研究终点，使得单药治疗的推荐等级在CSCO BC诊疗指南中推荐等级下降。联合治疗集中在三种靶向药物的选择：CDK4/6抑制剂、西达本胺、依维莫司。2021年CDK4/6抑制剂联合治疗的多个研究报告更新数据，尤其是总生存（OS）期数据和亚洲人群（主要是中国人群）的研究结果，为临床优化选择提供了更多思考。
未经内分泌治疗&TAM治疗失败
①MONARCH plus研究探索了阿贝西利+AI和阿贝西利+氟维司群用于激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌患者 (中国人群) 一线或二线治疗的疗效和安全性，研究结果显示，阿贝西利联合氟维司群或AI均可改善患者无进展生存（PFS）期。基于此，阿贝西利在中国获批适应证。
②MONALEESA-2（ML-2）研究纳入的患者中，48%未经内分泌治疗，44%既往接受过TAM治疗，结果显示，内分泌+ribociclib一线治疗显著延长中位OS期，改善超过12个月。这是CDK4/6抑制剂+AI一线治疗绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者OS期具有显著获益和临床意义的首个报告。
③PALOMA-4研究显示，对于亚洲绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者与单独使用来曲唑相比，哌柏西利+来曲唑显著延长了PFS期，证实了哌柏西利+AI在中国人群中可以作为一线治疗的优选方案。
④MONALEESA-3研究探索了ribociclib+氟维司群应用于绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者一线和二线治疗的疗效和安全性。一线治疗亚组结果显示，ribociclib+氟维司群组OS期显著优于单独使用氟维司群，降低死亡风险36%。该研究证实了CDK4/6抑制剂+氟维司群用于绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者一线治疗亚组OS期具有显著获益。
AI治疗失败（非甾体类AI和甾体类AI）
①DAWNA-1研究是在中国人群中进行的临床研究，达尔西利+氟维司群组中位PFS期达到15.7个月，较安慰剂+氟维司群组延长8.5个月，疾病进展或死亡风险降低58%。基于此，达尔西利联合氟维司群在国内获批，用于AI治疗失败后的激素受体阳性晚期乳腺癌。
②PALOMA-3研究纳入既往内分泌治疗进展（包括AI或TAM），包括辅助内分泌治疗中或停止治疗12个月内进展，或是复发转移阶段内分泌治疗中进展的患者，在2021年报告的亚组分析结果显示，对于晚期阶段未接受化疗的患者，哌柏西利联合氟维司群的中位OS期显著优于单独使用氟维司群，分别为39.3个月对29.7个月[风险比（HR）=0.72]；而对于晚期阶段接受过化疗的患者，两组OS期无差异。这也提示，当患者有内分泌治疗的机会，尽量优先选择在化疗前进行内分泌治疗，为患者提供更好的治疗选择。
CDK4/6抑制剂治疗失败
随着CDK4/6抑制剂在中国人群中的广泛应用，临床中必然会面临更多的CDK4/6抑制剂失败的人群，目前暂无标准治疗方案推荐，在可选择的方案中也正在进行积极地探索。
①BYLieve研究在CDK4/6抑制剂经治进展后，伴PI3K突变的激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，评估使用PI3K抑制剂Alpelisib联合不同内分泌的疗效和安全性，目前三组队列均获得了明显的临床获益，中位PFS期可达6个月左右，6个月PFS率均可达50%左右。这也使Alpelisib成为在已获批国家的优选方案推荐。
②在中国，正在开展西达本胺治疗晚期乳腺癌的真实世界研究，在目前的阶段性分析中，包含了121例既往使用CDK4/6抑制剂的患者，在二线或三线治疗阶段再使用西达本胺联合内分泌治疗，6个月PFS率为45%，中位PFS期可达5.1个月。
③国际上小样本回顾性分析显示，在哌柏西利经治进展后接受阿贝西利联合内分泌治疗患者的中位PFS期可达5.3个月。
回顾2021年度激素受体阳性晚期乳腺癌内分泌治疗的关键性研究，研究主要以CDK4/6抑制剂为核心，细化不同方案获益人群特征，探索生物标志物指导精细化治疗，CDK4/6抑制剂进展后的多重治疗策略。
2022年中国内分泌治疗药物的可及性有了很大改善，尤其是CDK4/6抑制剂在国内的可及性落地（医保、慈善和原研药物研发），HDAC抑制剂目前只有西达本胺获批适应证，P13K抑制剂在国内尚未获批。
随着更多CDK4/6抑制剂获批，不同研究在达到主要研究终点的情况下，又细化研究了不同亚组结果。但因不同的研究入组人群特征以及预设亚组等多方面的差异，且缺乏头对头对比的研究，目前证据不足，不建议单纯从研究结果的数值对不同CDK4/6抑制剂进行比较。临床治疗中可根据药物疗效、可及性、不良反应等多方面综合考虑，选择应用。
基于国情，兼顾可及
与国外的相关指南相比，《2022 CSCO BC诊疗指南》在激素受体阳性晚期乳腺癌诊疗方面具有自己的特点。
分层治疗，分级推荐，证据细化，临床指导性强。
具有中国特色。有中国原研靶向药物的明确推荐，依托中国患者研究证据和获批的适应证。
基于中国临床实践和药物可及性，对于国内尚未获批的PI3K抑制剂，指南中并未推荐。
鼓励临床研究的开展，探索优化治疗手段。
直面困境，迎接希望
以CDK4/6抑制剂为核心，如何细化不同方案获益人群特征、探索生物标志物指导精准化治疗以及CDK4/6抑制剂治疗进展后的多重治疗策略等领域都是目前研究的热点。还包括ESR1突变是否可指导内分泌药物的转换治疗，新型内分泌治疗药物，如SERD药物或者新型靶向药物CDK7抑制剂、HDAC抑制剂或者多靶向联合治疗模式的探索。
总之，新的研究可能会提供更丰富化、精准化的方案，也会对临床治疗选择带来新的困惑，排兵布阵更多时候并不是单一选择。在多种方案可选的情况下，要有清晰的临床诊疗思维，细化分层，优势筛选，全面管理，长治久安。
天津医科大学肿瘤医院 郝春芳教授审阅
中国医学论坛报 刘佳玲整理
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