低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是心血管疾病（CVD）的致病性危险因素。新版血脂管理指南 [1]（以下简称新指南）仍推荐 LDL-C 作为血脂干预的首要靶点。他汀类药物是降胆固醇的首选基础药物，但其剂量增倍 LDL-C 降低效果只增加 6%，而且有潜在的副作用，因此要想血脂达标不能依靠增加他汀剂量上。
新指南推荐在生活方式干预的基础上，以中等强度他汀类药物作为起始治疗，必要时联用胆固醇吸收抑制剂或（和）前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 抑制剂的达标策略。新指南推荐的他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀；胆固醇吸收抑制剂有依折麦布和海博麦布。本文仅就他汀类药物联合依折麦布在血脂管理中的应用作一总结，以供临床参考。
洛伐他汀是第一代他汀类药物，主要在肝脏内代谢，肝功能不全的患者应慎用，由于人体内源性胆固醇主要在夜间合成，本药半衰期较短，因此可晚上睡前给药。本药具有抑制血小板聚集、抑制粥样硬化区域血栓形成、抑制炎症反应、抑制平滑肌增生等多种调脂和非调脂的作用，还能减轻缺血脑组织炎性反应、抑制缺血性脑组织再灌注损伤，可用于急性脑梗死的预防和治疗。依折麦布特异性地作用于小肠上皮细胞刷状缘，能抑制小窝蛋白 1 和膜联蛋白 2 复合体的形成，从而抑制小肠吸收胆汁和食物中的胆固醇和植物甾醇，进而达到降脂的目的；依折麦布还能通过抑制巨噬细胞吸收氧化修饰型低密度脂蛋白（OX-LDL）来抑制动脉粥样硬化的形成。临床治疗结果显示 [2]，急性脑梗死患者在常规治疗的基础上联合应用依折麦布及洛伐他汀，比单纯应用洛伐他汀能更明显地降低患者的总胆固醇（TC）和 LDL-C、升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），还能显著降低患者颈动脉内膜中层厚度（IMT）和血清炎症因子水平，提高治疗效果，安全性较好。洛伐他汀：40 mg，1 次/d，晚上睡前口服。持续用药３个月。依折麦布：10 mg，1 次/d，晚上睡前口服（以下各联合用药中用法均相同，不再重述）。
辛伐他汀也为第一代他汀类药物，主要在肝脏内代谢，因此肝功能不全的患者慎用，因半衰期短，一般为晚上睡前给药。本药能够全面降低 TC、甘油三酯（TG）、LDL-C 水平，可用于治疗冠心病、高脂血症与高胆固醇血症，也常用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症患儿。依折麦布联合他汀通过不同作用机制相互协调、形成互补，进而提升降脂效果，两类药物联合使用可以使 LDL-C 降幅达到 50% 以上 [3]。临床治疗结果显示 [4]，依折麦布片联合辛伐他汀片治疗动脉粥样硬化伴高胆固醇血症患者的临床效果显著，能有效缩小斑块，改善患者的血脂状况。另有临床研究显示 [5, 6]，依折麦布联合辛伐他汀治疗冠心病患可提高疗效，改善血脂水平，可保护血管内皮，抑制心肌细胞凋亡，还能逆转冠心病患者冠状动脉粥样硬化进展，且具有用药安全性。辛伐他汀：每日睡前口服 10 mg，若 4 周后患者 LDL-C 水平仍 ＞ 4.14 mmol/L，则增加药量 20～40 mg/次，1 次/d。连续治疗 8 周。普伐他汀为第一代中效他汀，不经过肝药酶代谢，肝或肾功能不全者也可选用。本药和其他药物相互作用少，一般在晚上睡前服用。本药可使细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体数增加，从而加强由受体介导的 LDL-C 的分解代谢和血液中 LDL-C 的清除；通过抑制 LDL-C 的前体-极低密度脂蛋白（VLDL-C）在肝脏中的合成从而抑制 LDL-C 的生成。
临床治疗结果显示 [7]，普伐他汀联合依折麦布可以有效安全地治疗冠心病合并高脂血症，疗效优于单用普伐他汀组。普伐他汀：10 mg/d，常规治疗基础上口服。连续给药 12 周。氟伐他汀为第二代中效他汀，主要通过肝脏代谢，半衰期较短，一般在晚上睡前服药。氟伐他汀可竞争性结合酶活性部位，抑制还原酶及胆固醇的合成，在降低胆固醇的同时刺激 LDL-C 受体，达到稳定血脂水平的效果。此外，氟伐他汀经服用后在短时间内能对血管内皮功能进行改善，血小板聚集得到抑制，可防止血栓、房颤症状，但长期、大剂量用药后会产生耐药性，并导致肌肉毒性和肝毒性。临床治疗结果显示 [8-10]，高危冠心病患者应用依折麦布片联合氟伐他汀片可获得明显的疗效，明显改善心功能和血脂，降脂效果显著，且不会增加不良反应，为高危冠心病患者的临床决策提供新的参考依据。氟伐他汀：40 mg，1 次/d，在常规治疗基础上，晚餐时或睡前吞服。连续治疗 1 个月。阿托伐他汀为第三代强效他汀，主要经肝药酶代谢，对肾功能影响较小，因此肾功能不全的患者也可选用，因半衰期长，因此每天任意固定时间按医嘱服药即可。本药具有降低 TC、LDL-C 的作用，口服后迅速吸收，1～2 h 血浆浓度达峰，全身利用度较低。不良反应常表现为胃肠道不适，罕见表现为乏力和肌肉疼痛。临床治疗结果显示 [11]，依折麦布联合阿托伐他汀钙（10 mg/d）治疗高胆固醇血症的效果显著，不仅能够改善颈动脉斑块面积与 IMT，还能降低不良反应发生率，显著优于单用阿托伐他汀 20 mg/d 治疗的对照组。另有临床研究显示 [12]，依折麦布联合 10 mg 或 20 mg 阿托伐他汀钙片治疗冠心病结果疗效相当，低剂量用药未明显增加心血管事件的发生风险，高剂量组在降低血脂水平上优于低剂量组，但药物不良反应的发生率相对较高。一项纳入纳入 6 项 RCT 包括 1720 例患者的 Meta 分析结果显示 [13]，对于 60 岁以上患有冠心病（CHD）或 CHD 高风险的老年患者，阿托伐他汀联合依折麦布降低 LDL-C 的效果好于单用中高强度的阿托伐他汀；对于老年急性冠脉综合征（ACS）患者，两种治疗方案的有效性无显著差异。两种治疗方案不良反应无明显差异。阿托伐他汀：10 mg/d，1 次/d，口服。连续治疗 6 个月。瑞舒伐他汀为第三代强效他汀，不经过肝脏代谢，少数经肾脏排泄，半衰期长，因此固定时间按医嘱用药即可。瑞舒伐他汀作为调脂降脂类药物，能够对胆固醇合成、血栓形成进行抑制，同时具有抗炎的作用，一定程度上能够降低血脂，缓解患者临床症状。但多数患者难以适应高剂量用药导致的肌肉毒性等不良反应。临床治疗结果显示 [14, 15]，依折麦布与瑞舒伐他汀联合治疗冠心病比独立采用瑞舒伐他汀治疗效果更显著，可增强降血脂效果，改善其心功能，安全性高。一项纳入 11 项研究 861 例患者的 Meta 分析结果显示 [16]：瑞舒伐他汀 10 mg 联合依折麦布在治疗 2 型糖尿病患者的高脂血症方面明显优于单独应用瑞舒伐他汀 10 mg，能显著降低 TG、TC、LDL-C 水平并提高 HDL-C 水平，但对联合治疗的安全性及长期的临床获益仍需要更多多中心、高质量、大样本的长期临床随访观察及验证。瑞舒伐他汀：起始剂量 5 mg，1 次/d；病情严重者用药剂量为 10 mg，1 次/d。疗程 3 个月。匹伐他汀为第三代中效他汀，不经过肝肾脏排泄，半衰期长，每天固定时间服用即可。本药 2009 年在我国上市，基本结构中引入氟苯基和环丙基烷基侧链，更加增强了调脂和降脂作用。
临床治疗结果显示 [17]，匹伐他汀钙联合依折麦布可有效提高单纯匹伐他汀钙治疗冠心病合并高脂血症患者的临床疗效，降低不良反应发生率，值得进一步扩大样本深入观察研究。另有研究表明，缺血性脑卒中患者采用匹伐他汀与依折麦布联用治疗效果较好，可有效改善患者血脂水平和炎症反应，且不良反应少 [18]；相比多廿烷醇联合匹伐他汀，依折麦布联合匹伐他汀治疗老年动脉粥样硬化性心血管病，能够降低血脂代谢水平，抑制内皮细胞内质网应激，改善动脉粥样硬化斑块，且改善效果更优，值得后续进一步深入研究 [19]。匹伐他汀：4 mg，1 次/d，常规治疗基础上口服。连续服药 12 周。作者 | 河南省周口市第一人民医院副主任药师 常怡勇[1] 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南 (2023 年)[J]. 中国循环杂志，2023，38（3）：237-271.
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