浅谈中西医结合治疗糖尿病周围神经病变的机理

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neu—ropathy，DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其发病率占糖尿病患者的60％一90％，随着糖尿病病程的延长甚至可达100％。DPN也是使糖尿病患者致残的最常见原因。由于DPN通常起病隐匿，早期症状以下肢感觉障碍为主，常表现为肢体末端麻木、冰凉或微刺痛，而常常被患者和医师所忽视。该病症进一步发展，疼痛可由微刺痛发展到深部刀割样痛或持续性剧痛，甚则夜不能眠，再甚者肢体溃烂发展成糖尿病足。由于DPN病因及发病机理尚未阐明，至今缺乏有效的治疗药物，世界上规模最大的著名糖尿病临床实验(UKPDS)结果表明：单纯依靠降血糖来预防或延缓包括DPN在内的并发症有一定的局限性。因此，发挥中医药优势，中西医结合多途径研究和开发防治该病的有效方药在当前是十分紧迫和必要的。以下从多角度探讨中西医结合治疗DPN的可能性及其机理。

1.中、西医在糖尿病的病因认识上存在着共识

要探讨DPN的病因特点，就不能脱离对其原发病糖尿病的病因认识。西医研究表明：糖尿病是一个复合病因的综合病症，病因的异质性，导致了临床的多样性。《内经》“五脏皆柔弱，善病消瘅”，高度概括了糖尿病的发生的主因、内因，与西医所说的遗传因素相吻合。“粗理而肉不坚者，善病痹”、“血气皆少，善痿厥足痹”，在某种程度上反映了DPN发生的体质特点。可见，先天禀赋不足，以肾阴虚为主导致的五脏功能失调是糖尿病及其并发症发生、发展的病机主线。

外因必须通过内因起作用，饮食与情志因素是DPN发病的主要外因。西医认为饮食失控是导致肥胖、胰岛素抵抗和血糖失于有效控制的主要原因。中医认为饮食无度或嗜食肥甘，损伤脾胃，一则使气血生化乏源，宗筋失养；二则使湿聚生痰，痹阻脉络。情志的变动对糖尿病而言，是一种心理应激，可导致肾上腺激素、生长激素等胰岛素拮抗激素异常分泌，加重糖尿病病情。凡因情志因素致病者，中医多责之于肝，情志失调，肝气郁结，疏泄不利可造成气滞、血瘀、痰凝，痰瘀内阻，不仅使糖尿病病程迁延缠绵，而且壅塞于脉络成为DPN的元凶。中医领域引入现代医学检测手段研究显示，高脂血症是肝、脾、肾虚损所致本虚标实之证，血液流变学异常与中医痰、瘀关系最为密切。而多数DPN患者临床均体现着血液“高粘、高浓、高凝、高聚”的特征。因此，瘀血与痰浊既是糖尿病脏腑功能失调的病理产物，又是导致DPN的又一重要致病因素。

2.中、西医在DPN的病机认识上亦存共通之处  

目前普遍认为代谢异常、血管损害和血管活性因子合成、释放障碍及敏感性改变在DPN的发生中起着重要作用。高血糖引起微血管及血液动力学改变，导致神经组织血液供应减少和神经内膜缺氧，二者是早期神经损害的主要原因。以高血糖为主的物质代谢紊乱和血液动力学改变是糖尿病周围神经损伤的中心环节。中医认为物质代谢过程主要依靠肾的蒸腾气化及脾的升清降浊，脾肾功能的失职是DPN的发病关键，同时也与肺、胃、肝相关。DPN病机是动态演变的过程，在病程的不同阶段可以某脏功能失调为突出表现，如脾虚、肾虚、肝郁或脾肾虚、肝肾虚、肝脾不调。此外，对DPN病  性的演变也需动态把握。糖尿病早期一般表现为

阴虚热盛，当出现DPN血管病变等并发症时，大多已进入气阴两虚阶段。气阴两虚多由脾肾气虚、肝肾阴虚、阴虚热盛经过气虚及阴或阴虚及气等病理损害动态演变而来，气阴两虚是DPN的主要病机，该病理阶段在DPN过程中持续较长，最后可转化为阴阳两虚而进入疾病的终末阶段。可见DPN病机变化主要涉及肝、脾、肾三脏，以气虚、阴虚或气阴两虚为其本。有人对1992年至2004年间国内期刊所载百余篇治疗DPN有效方剂进行研究发现，补气药黄芪的使用频率名列前茅、补阴药生地黄、天花粉等的使用也占了很大的比例，从临床治疗的角度验证了DPN气虚、阴虚的正确性。因此，中医对DPN病机有关“虚”的认识与西医认为DPN血供减少、神经内膜缺氧的病理改变是一致的。

另外，随着近年来对DPN的研究逐渐深入，发现DPN的病机与瘀血关系密切。DPN在古医籍中无确切病名，多数学者将其归属中医消渴合并痹证、痿证范畴。后世按照中医病症特点，也有将其归属血痹、脉痹者。有关瘀血与DPN关系的记载首见于清·唐容川《血证论·瘀血》篇日“瘀血在里则口渴，所以然者，血与气不相离，内有瘀血，故不得通，不能载水津上升，是以发渴，名日血渴，瘀血去则不渴矣”。国内着名医家祝谌予教授首先提出糖尿病夹血瘀症，并应用活血化瘀的降糖活血方治疗DM取得佳效。近年来，众多学者采用外周微循环观察、血液流变学和血液凝固性检测及分子生物学相关检测方法研究DPN瘀血证，其中开展最多的是血液流变学检测。结果证实DPN患者均存在不同程度的血液流变学的异常及微循环障碍。对DM患者血液凝固性指标的检测结果表明：DM时存在血小板活化、血液中与瘀血相关的因子含量和活性增高，与抗凝有关的因子含量或活性降低，最终导致血液呈高凝状态。以上研究从客观上证实了DPN瘀血的存在。对DPN时的微血管病变的研究结果证实：实验性DM大鼠1周时神经血流可减少50％～70％。由此可见，中医的瘀血与现代医学的微血管病变及微循环障碍存在共同的发病基础，这一点为临床运用活血化瘀法治疗DPN提供了理论依据。

从以上分析我们可以看出，DPN的病机关键在于气、阴虚及血瘀改变。气虚导致血行无力、脉道阻滞，阴虚则血脉枯涩，二者皆可引起瘀血形成，而血瘀状态反过来又可阻滞体内气、阴液等精微物质的输送，这两种病机改变可以说是相互交缠，贯穿于DPN发展、变化的整个过程。而这种‘虚’与‘瘀’的中医病机变化与西医微血管病变及微循环障碍、血供减少和神经内膜缺氧病理改变之间惊人的相似给我们提供了治疗DPN的良好切入点。

3.中西医结合治疗DPN可以扬长避短、提高疗效有效治疗DPN是保证血糖长期稳定控制的前提，在这方面，降糖西药有其独特优势，但存在着副作用大、医疗费用高等不足。在根据个体的不同特点合理选用西药控制血糖的同时，适当选取、经证实有效降糖可以降低副作用，提高疗效。研究证明，能降低血糖的单味中药达数十种，按其有效成分的化学结构可分8大类：萜类(如人参皂甙、甜叶菊)；黄酮类(如葛根、淫羊霍)；多糖类(如人参、茯苓、枸杞、麦冬)；甾体类(如知母、麦冬)；胰岛素、肽、氨基酸类(如苦瓜)；硫键化合物类(如大蒜、洋葱)；不饱和脂肪酸(如玉米须)及生物碱类(如长春花、苦瓜、桑枝)等。

在坚持中医辨证论治治疗DPN的同时，宜汲取现代药理研究成果，将中医的辨证与西医的辨病有效地结合在一起。从DPN现代医学病理改变的各方面筛选有效方药。目前的研究已显示出可喜的苗头，如：

3.1抑制多元醇通路启动  多元醇通路(PP)是组织细胞葡萄糖代谢途径之一，由醛糖还原酶(AR)和山梨醇脱氢酶(SDH)共同组成。高血糖时AR活性增加，产生大量的山梨醇在体内堆积，肌醇减少，影响蛋白激酶c和钙调解蛋白的活性，继而Na+一K+一ATP酶活性下降，而致神经细胞水肿、坏死，神经纤维肌鞘轴索变形以及神经传导速度减慢。研究发现，单味中药提取物水飞蓟宾及槐米中黄酮能降低糖尿病大鼠坐骨神经等组织山梨醇(SNS)聚集而对血糖无明显影响。软蒺藜能够增加糖尿病大鼠尾运动神经传导速度，同时降低坐骨神经山梨醇的浓度。中药复方桂辛通能提高糖尿病大鼠的坐骨神经传导速度，与西药氨基胍组及未治疗组比较均有显著差别，且坐骨神经组织和红细胞中SNS浓度明显降低，红细胞中AR活性明显降低。芪桃片对高血糖导致神经组织葡萄糖、果糖和山梨醇堆积。肌醇减少，Na+一K+一ATP酶活性下降，外周神经传导速度减慢，超微结构可见轴索及轴索内线粒体肿胀变形等改变。

中药复方温筋通能降低链尿佐菌素(sTZ)所致的糖尿病大鼠坐骨神经组织AR的活性和减轻SNS的蓄积，改善坐骨神经传导速度。

3.2抑制蛋白质非酶糖基化非酶促蛋白糖基化是在无需酶的参与下，葡萄糖和蛋白质氨基酸结合的反应，即棕色反应。糖尿病长期高血糖状态能加速这种反应。实验表明，糖尿病持续高血糖致终末期AGEs的形成和堆积与糖尿病周围神经病变密切相关，中药温筋通可降低血糖，抑制AGEs在神经组织中形成和堆积。从而预防DPN的发生。中药葛根、柴胡、地黄、人参中可能存在着较有应用前景的蛋白非酶糖基化抑制成分。阿魏酸、刺五加皂甙及大黄醇提取物对体外糖基化反应有明显抑制作用。

3.3改善神经缺血、缺氧高血糖持续存在及引起脂代谢紊乱，导致血液凝聚，血液流变性发生异常。现已公认，血液循环障碍导致神经组织缺血缺氧是DPN发病的主要原因之一。中药活血化瘀的药物具有改善血液流变性，降低血粘度，抑制血小板聚集，扩张微血管等作用，有助于周围神经的营养改善和功能恢复。衡先培等研究发现，糖络通能很好地改善DPN大鼠不同切变率下全血表观粘度及血浆粘度，对高切、低切还原粘度，红细胞(RBC)聚集指数都有良性作用，且能加速RBC电泳速度，降低血浆纤维蛋白原。

综上所述，DPN病理机制虽较为复杂，但中医药作用的多靶向、多途径性为中医中药治疗这一疾病提供了可能性。如果我们紧密结合现代医学研究的新成果，进一步深入研究，中医药治疗DPN的疗效就有望上一个新台阶。