血糖控制不佳，医生的治疗建议，为何让他望而却步？

2 型糖尿病（T2DM）是一类以胰岛素抵抗为主，伴有胰岛素相对缺乏，从而引起血糖升高的代谢性疾病。长期高血糖可导致眼、肾、心脑血管、神经等多系统受损。但是，这类代谢性疾病却困扰着我国 1.4 亿人。

复杂的治疗方案，让人望而却步

李大伯今年 62 岁，10 年前检查出糖尿病，5 年前又诊断出冠心病，最近间断出现活动后胸闷不适，所以不敢活动量太大。此外，他 BMI 25.8 kg/m 2 ，近 1 年体重也增加了 5 kg。

目前使用二甲双胍、阿卡波糖、格列美脲、SGLT-2 抑制剂等口服药物进行联合治疗。近 3 个月检测空腹及餐后血糖控制均不达标，自己尝试适当改善饮食结构，但是效果仍不理想。昨天在医院检查 HbA 1c 达 9.1%，并完善胰岛素 C 肽释放试验，结果如下。

	0 min	30 min	60 min	120 min	180 min
葡萄糖（mmol/l）	7.1	10.2	12.2	11.0	9.5
胰岛素（uU/ml）	5.95	43.16	64	148.08	35.5
C 肽（ng/ml）	0.8	3.44	5.76	10.8	5.78

不难看出，李大伯属于超重的患者，由于心功能较差，活动量受限，无法通过运动来减重。此外，胰岛素 C 肽释放试验提示，他的胰岛 β 细胞功能缺陷，同时伴有胰岛素抵抗。目前，虽然已经联合使用四种不同类型的口服降糖药物，但血糖仍然控制不佳，医生建议他还要加用胰岛素来治疗，需要每天注射一次。面对如此复杂的治疗过程，李大伯觉得自己太难了。

血糖控制不佳，还老出现低血糖

刘阿姨今年 48 岁，确诊糖尿病已有 6 年。3 年前，她开始使用基础胰岛素类似物 22 IU 睡前皮下注射联合二甲双胍、阿卡波糖、SGLT-2 抑制剂口服来进行治疗。用药半年后，因反复泌尿系感染，停用 SGLT-2 抑制剂，改为格列喹酮。

为了更好管理血糖，她不断加量注射胰岛素，但是血糖控制仍然不达标。而且偶尔还会出现低血糖的症状。因为害怕低血糖，刘阿姨有时候会加餐，水果、干果一吃就「上瘾」。2 天前，她去医院检查 HbA 1c 达 8.5%。

刘阿姨也属于超重体型，而且体重还在不断增加，平日饮食也控制不佳。目前已经使用基础胰岛素治疗，但血糖控制仍不理想，偶尔还会出现低血糖。这种无法掌控自己生活的感觉，也让刘阿姨很抓狂。

相似的难题，也困住了我国大多糖尿病患者

在降糖治疗方案的选择时，患者常常会面临以下难题：

1）即使接受胰岛素治疗，HbA 1c 达标率仍较低 。有研究显示，接受基础胰岛素治疗的患者，在长期随访观察中发现，大部分患者 HbA 1c 并不能达标 [1,2] 。

2）体重增加是胰岛素治疗的「隐患」[3]。很多接受胰岛素治疗的患者，不能养成良好的饮食习惯。为了血糖达标不断增加胰岛素剂量，造成多余能量以脂肪的形式储存在体内，使体重逐渐增加。此外，部分患者由于害怕发生低血糖，常防御性进食，导致能量摄入大于支出。长此以往，体重也会越来越难控制。但是，也有一种学说认为，胰岛素可以影响摄食中枢，增加食欲，使患者摄入过多能量。

3）低血糖代价高是 HbA 1c 达标的障碍 [4,5]。在使用胰岛素治疗的过程中，部分患者会间断性发生低血糖等症状，导致其血糖波动较大，从而对胰岛素治疗产生抵触心理。因此，常常面临血糖宁高勿低的状况。

4）复杂的胰岛素治疗方案降低患者依从性[5] 。一项对 1,530 例使用胰岛素注射治疗的患者进行调查，结果发现有超过三分之一的患者在近 1 个月内至少遗漏一次胰岛素注射，其中有 6% 的患者因为胰岛素注射次数过多，导致治疗依从性大大降低。

新型基础胰岛素 GLP-1RA 注射液，双受体、多靶点，有望破局

2021 年 10 月 26 日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）在中国的上市申请。作为全球首个基础胰岛素 GLP-1RA 注射液，IDegLira 是一种全新机制的降糖药物，目前已被写入《中国2型糖尿病防治指南（2020 年版）》 [6] 。

在制剂中，德谷胰岛素和利拉鲁肽维持各自可溶、稳定的多聚体结构。 皮下注射后，两种主要组份发挥各自的延长作用机制：德谷胰岛素自我聚合为多六聚体长链并与白蛋白可逆性结合，利拉鲁肽维持七聚体结构并与白蛋白可逆性结合。 经血液循环进入各靶器官后，两种组分与各自受体结合发挥各自的调节代谢作用（图 1）。

图 1 IDegLira 降糖机制

IDegLira 的诞生以及它的 DUAL 系列 III 期临床研究，让我们在茫茫迷雾中看到了糖尿病患者的希望（图 2）。

1）血糖控制达标率高[7-15]

不论既往口服降糖药物治疗还是联合基础胰岛素或 GLP-1 受体激动剂治疗，在调整为 IDegLira 后，与对照组相比，IDegLira 治疗组 HbA 1c 下降可达 1.9%，HbA 1c < 7% 的患者比例达 89.9%，TIR（葡萄糖目标范围内时间）高达 90%。

2) 低血糖发生率低 [8,11-13]

IDegLira 导致低血糖风险较低（0.16～3.5 事件/PYE），相比于甘精胰岛素低血糖风险下降57%（DUAL V 研究）；与基础胰岛素或基础-餐时胰岛素组相比，低血糖发生率降低可达 50% 以上。

3）体重获益明确[7-11]

既往接受口服降糖药物治疗的 T2DM 患者，使用 IDegLira 治疗后，体重增加可减缓或出现体重降低；其中，DUAL V 研究发现，既往基础胰岛素治疗的 T2DM 患者转换为 IDegLira 治疗后，平均体重变化相差达 3.2 kg。

4）方案简便，依从性高[14,16]

DUAL VII 研究中，对 T2DM 患者进行自身健康量表评估、治疗相关影响评分等。 结果显示，IDegLira 一天一次，可在一天中的任何时间进行给药，注射时间灵活，且不受进餐影响。相较于传统基础-餐时胰岛素多次注射，IDegLira 减少注射次数，同时胰岛素剂量减半，仍能有效控制全天血糖，患者治疗满意度更高。

图 2 DUAL 系列研究主要结果

关于 IDegLira，更多你不知道的都在这里

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内容策划：马腾

内容审核：李婷

参考文献

[1]. Dale J, Martin S, Gadsby R. Insulin initiation in primary care for patients with type 2 diabetes: 3-year follow-up study. Prim Care Diabetes. 2010 Jul;4(2):85-9.

[2]. Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, et al. Efficacy of insulin analogs in achieving the hemoglobin A1c target of <7% in type 2 diabetes: meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):510-7.

[3]. Carver C. Insulin treatment and the problem of weight gain in type 2 diabetes. Diabetes Educ. 2006 Nov-Dec;32(6):910-7.

[4]. Hex N, Bartlett C, Wright D, et al. Estimating the current and future costs of Type 1 and Type 2 diabetes in the UK, including direct health costs and indirect societal and productivity costs. Diabet Med. 2012 Jul;29(7):855-62.

[5]. Peyrot M, Barnett AH, Meneghini LF, et al. Insulin adherence behaviours and barriers in the multinational Global Attitudes of Patients and Physicians in Insulin Therapy study. Diabet Med. 2012 May;29(5):682-9.

[6]. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021; 13(4):315-409.

[7]. Gough SC, Bode BW, Woo VC, et al. One-year efficacy and safety of a fixed combination of insulin degludec and liraglutide in patients with type 2 diabetes: results of a 26-week extension to a 26-week main trial. Diabetes Obes Metab. 2015 Oct;17(10):965-73.

[9]. Rodbard HW, Bode BW, Harris SB, et al. Dual Action of Liraglutide and insulin degludec (DUAL) IV trial investigators. Safety and efficacy of insulin degludec/liraglutide (IDegLira) added to sulphonylurea alone or to sulphonylurea and metformin in insulin-naïve people with Type 2 diabetes: the DUAL IV trial. Diabet Med. 2017 Feb;34(2):189-196.

[10]. Harris SB, Kocsis G, Prager R, et al. Safety and efficacy of IDegLira titrated once weekly versus twice weekly in patients with type 2 diabetes uncontrolled on oral antidiabetic drugs: DUAL VI randomized clinical trial. Diabetes Obes Metab. 2017 Jun;19(6):858-865.

[11]. Philis-Tsimikas A, Billings LK, Busch R, et al. Superior efficacy of insulin degludec/liraglutide versus insulin glargine U100 as add-on to sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor therapy: A randomized clinical trial in people with uncontrolled type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2019 Jun;21(6):1399-1408.

[12]. Lingvay I, Pérez Manghi F, García-Hernández P, et al. DUAL V Investigators. Effect of Insulin Glargine Up-titration vs Insulin Degludec/Liraglutide on Glycated Hemoglobin Levels in Patients With Uncontrolled Type 2 Diabetes: The DUAL V Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Mar 1;315(9):898-907.

[13]. Aroda VR, González-Galvez G, Grøn R, et al. Durability of insulin degludec plus liraglutide versus insulin glargine U100 as initial injectable therapy in type 2 diabetes (DUAL VIII): a multicentre, open-label, phase 3b, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Aug;7(8):596-605.

[14]. Billings LK, Doshi A, Gouet D, et al. Efficacy and Safety of IDegLira Versus Basal-Bolus Insulin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin and Basal Insulin: The DUAL VII Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2018 May;41(5):1009-1016.

[15]. Linjawi S, Bode BW, Chaykin LB, et al. The Efficacy of IDegLira (Insulin Degludec/Liraglutide Combination) in Adults with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with a GLP-1 Receptor Agonist and Oral Therapy: DUAL III Randomized Clinical Trial. Diabetes Ther. 2017 Feb;8(1):101-114.

[16]. 诺和益 ® 产品说明书