解锁肠道菌群与肝病的潜在联系

人体内只有43%是自身细胞，其余可能都是微生物。人类胃肠道菌群是一个由数万亿由细菌、真菌及古细菌组成的复杂群落，其数量大约是体细胞数量的10倍。

     肝脏接受从胃肠道排出的门静脉血，是第一个接触肠道菌群及其代谢物的器官，该通道通常称为“菌-肠-肝轴”，因此，肝脏最容易暴露于细菌及其代谢物中。另一方面，肝脏通过产生胆汁影响肠道，胆汁分泌到胆道系统并直接释放到小肠。

      肠道菌群与肝脏相互作用、相互影响，虽然共生肠道菌群有助于维持肝脏内环境稳定，但它们也是在病理条件下产生导致肝脏损伤的因素。例如脂多糖（LPS）、肽聚糖、短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸、乙醇等，通过门静脉系统激活中性粒细胞、肝细胞等，并促使肝脏释放炎症介质（TNF-α、IL-6），直接导致肝受损和肝病。

酒精性脂肪性肝病（ALD）和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是亚洲最常见的肝病。ALD顾名思义是由过量饮酒引起的复杂疾病，可以直接损伤肝细胞。NAFLD则是由脂肪在肝脏中积累引起的。

NAFLD和ALD具有共同的组织病理学特征，从良性脂肪变性（NAFL）到脂肪性肝炎（NASH），再到更晚期的疾病，包括晚期纤维化和肝硬化，最终可能导致肝细胞癌、肝衰竭甚至死亡。

据2022年一项荟萃分析总结，ALD和NAFLD发病率不断上升，亚洲ALD和NAFLD的总体患病率分别为4.81%和25%，随着糖尿病和肥胖的发展，NAFLD已经成为最常见的肝病，而脂肪性肝炎（NASH）已成为等待肝移植患者的第二大肝病，亚洲NAFLD患病率高于全球平均水平。

城市化、饮食结构西化和久坐少动的生活方式导致NAFLD成为亚洲慢性肝脏疾病的主要原因。而肠道菌群组成、菌群代谢和肠道屏障功能的变化是导致ALD和NAFLD进展的其他共同因素。一项实验将ALD患者的粪便菌群移植到无菌小鼠体内，会加剧酒精诱导的肝脏疾病，而当NAFLD患者的粪便菌群移植到患病小鼠体内后，却发现小鼠的肝损伤是可逆的。

该项研究表明，肠道菌群与肝病存在着非一般的联系，接下来就让我们一起来揭开二者其中的潜在联系！

肠道菌群的变化

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肝脏疾病的菌群研究主要集中在肠道细菌上。酒精摄入与肠道细菌多样性减少和菌群组成的变化有关，与有益菌减少有关，与病理生物增加有关，并向革兰氏阴性菌转变。除了菌群的变化外，酒精相关性肝病还与肠道真菌多样性减少和念珠菌属的过度生长有关。

Smirnova博士等人通过研究发现与健康人相比，在NAFLD患者中有害菌变形菌、肠杆菌科和大肠杆菌的相对丰度增加，反刍菌科、厌氧菌、粪球菌、真杆菌、粪杆菌和普氏杆菌的丰度减少。

与ALD和NAFLD相关的肠道菌群特征与炎症性肠病（IBD）患者观察到的变化具有显著的相似性。ALD和NAFLD以及其他疾病（包括IBD和结直肠癌）中描述的革兰氏阴性菌的增加，其实就代表脂多糖（LPS）的增加，LPS是革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分，是一种内毒素，其可引起局部肠道免疫反应，激活肝脏中的炎症体，并且将脂肪组织暴露于巨噬细胞，LPS显著促进了与肥胖相关的炎症性肝病的进展。

在ALD和NAFLD及其他疾病中耗尽的其他细菌，如瘤胃球菌科、真杆菌或粪杆菌，是重要的短链脂肪酸产生菌，短链脂肪酸是非常重要的菌群代谢物，因此肝病导致的细菌消耗可能介导结直肠炎症、肠道屏障功能障碍和能量获取。

肠道屏障功能障碍与菌群易位

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肠道屏障是抵御病原体的第一道防线。厚厚的粘液层和细胞紧密连接着肠道上的物理和生物化学屏障，牢固地连接着肠上皮细胞和抗菌蛋白。屏障的免疫系统成分包括分泌性免疫球蛋白A、B、T细胞、树突状细胞和中性粒细胞。这种多层防御可以防止病原体、病原体和菌群产物转移到循环和其他器官。而ALD和NAFLD患者的肠道屏障功能出现障碍，引起菌群易位，从而导致一系列炎症反应。

肠道屏障通透性增加

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长期饮酒会破坏肠道屏障的完整性。大约50%的重度饮酒者有肠道菌群失调的症状，这与肠道屏障功能障碍有关。短期禁欲在很大程度上恢复了肠道的良性循环，降低了肠道的通透性。微生物成分，如LPS，可以通过门静脉从肠腔转移到肝脏。它们被肝脏中的Toll样受体（TLR）等模式识别受体识别，导致肝脏炎症、肝细胞损伤和肝纤维化。

与早期ALD类似，肠道屏障破坏在NAFLD发展中的作用尚不清楚，只有一部分NAFLD患者的肠道通透性增加。肠道屏障破坏与TLR4或炎症小体激活相结合可能导致ALD和NAFLD的一部分病例。很容易推测，肠道通透性增加是导致疾病进展的一个因素。

细菌代谢产物

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胆汁酸：菌群代谢产物在脂肪肝的发病机制中发挥着关键作用。胆汁酸不仅对饮食脂类的乳化很重要，它们还通过与宿主核受体和G蛋白偶联受体结合而充当信号分子。与这些受体结合会影响多种宿主代谢功能，包括调节葡萄糖稳态和脂质代谢。初级胆汁酸在肝细胞中合成和结合，并通过胆道分泌进入肠道。研究表明，胆汁酸和FXR受体失调是ALD和NAFLD患者的代谢特征。

短链脂肪酸：肠道细菌通过发酵不易消化的碳水化合物会产生短链脂肪酸（SCFAs）——丁酸、丙酸和醋酸盐在肠道中含量最高。肠道中的SCFA为肠细胞和结肠细胞提供能量来源，维持肠道屏障稳固，并抑制肝癌细胞增殖，同时SCFA还具有抗炎作用，可以抑制炎症因子。

长期饮酒人群粪便中SCFA水平降低。与重度饮酒者（对照组）相比，酒精性肝炎患者粪便样本中的SCFA浓度更低，产生SCFA的细菌更少。在肝硬化患者中，低循环丁酸水平与炎症标志物、血清内毒素和更晚期肝病相关。

相比之下，高浓度的SCFA与肥胖小鼠模型的体重增加和人类超重有关。一项针对少数NASH患者的研究发现，与对照组相比，NASH患者粪便样本中的SCFA水平更高，产生SCFA的细菌也更丰富。可见，肠道菌群代谢物SCFA的增加与疾病进展的免疫特征有关。

肠道菌群作为诊断工具

基于肠道菌群与肝脏疾病的复杂关系，肠道菌群的特征可能作为诊断或预后ALD或NAFLD标志物。溶细胞素是一种由粪肠球菌表达和分泌的二亚单位毒素，在机制上与ALD患者的肝损伤有关。

一组来源于宏基因组测序的肠道微生物标记物，以及BMI指数，能够高精度地识别患有晚期纤维化的NAFLD患者。这一点很重要，因为NAFLD患者的分级和分期仍需要肝活检，因此迫切需要非侵入性肝相关并发症风险标志物。

如果肠道菌群的变化可导致肝脏疾病，则可以使用微生物疗法以改变肠道菌群组成，从而个性化精准治疗肝病。

利用粪便菌群移植（FMT）可以靶向作用特殊的菌群以增加疗法的效力。FMT是一种改变个人肠道菌群组成的方法，将健康人肠道中的健康菌群通过注射菌群液（内镜式、鼻肠管、造瘘口、灌肠）或吞服菌群胶囊等方式移植到接受这体内，重建健康强壮的肠道微生物群，以恢复肠道菌群多样性，改善肠道菌群平衡，实现肠道内外疾病的治疗。

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