根据发表在《Frontiers in Immunology》杂志上的一项最新的老鼠模型研究，反复短暂接触薄荷醇会影响免疫系统，并防止阿尔茨海默病患者出现认知下降。研究人员发现，当老鼠闻到这种物质时，白细胞介素-1-beta（IL-1-beta）的水平会降低。这种蛋白质与炎症反应有关。此外，通过使用一种用于治疗自身免疫性疾病的药物阻断这种蛋白质，研究人员能够提高老鼠的认知能力，这些老鼠具有类似阿尔茨海默病的症状。
这些发现说明气味和免疫调节剂有可能治疗这种神经退行性疾病。“这项研究很有意思，因为它揭示了通过嗅觉通路，我们可以调节大脑”佛罗里达州西棕榈滩圣玛丽医疗中心的神经外科医生Brett Osborn博士表示：“我们可以通过嗅觉改善大脑。”
此外，这并不需要植入深部脑刺激电极或迷走神经刺激系统。Osborn博士补充说，该研究证明老鼠模型中阿尔茨海默病的大脑不仅可以“被访问”，而且可以通过鼻腔在细胞水平上产生的积极影响，形成一种疾病修复疗法。
得克萨斯大学医学院分子医学研究所代谢性和退行性疾病中心主任、教授Mikhail Kolonin博士表示：“闻薄荷醇足以减轻基因易感性阿尔茨海默病进展为认知功能障碍的发现非常引人注目。先前已经将嗅觉丧失与患者的认知障碍和阿尔茨海默病生物标记联系起来。”
该研究确定了调节性T细胞（T-regs）在介导阿尔茨海默病老鼠的认知功能方面具有重要作用。T-regs是具有免疫抑制活性的免疫细胞。Kolonin博士指出，这是一项重要的发现，目前还没有机制上的解释。
“令人惊讶的是，薄荷醇吸入和T-reg阻断在减轻认知障碍方面具有可比较的效力，”Kolonin博士解释道。他补充说：“因为研究人员得出的结论是T-reg阻断和嗅觉似乎通过相同的细胞因子介导，它们信号传导的细节可以解释其潜在的机制。已知在促炎症条件下，T-regs会产生IL-17，这是一种细胞因子，在阿尔茨海默病早期阶段触发认知和突触缺陷的发生。令人惊讶的是，该研究未将IL-17作为潜在的机制联系进行探究。”
Osborn博士解释说：“薄荷醇似乎具有免疫调节作用，可以降低与记忆输入相关的前额叶皮层的细胞因子（炎症化学物质）负荷，在阿尔茨海默病患者中，这一区域功能失调。”
他补充道：“更具体地说，与对照组相比，老鼠阿尔茨海默病模型中，薄荷醇吸入减少了该区域的细胞因子负荷。结果是，大脑炎症减轻。”“这种效应被认为至少是薄荷醇暴露组阿尔茨海默病老鼠表现出认知功能改善的机制之一，”Osborn博士继续说道。
炎症和阿尔茨海默病密切相关，而薄荷醇吸入等治疗方法可能有助于治疗这种疾病。Osborn博士指出：“该研究强调了阿尔茨海默病是由炎症引起的，并且如果可以设计治疗方法来解决这个致病组成部分，阿尔茨海默病的发病可能会延迟，其进展也会被阻止。”
他指出：“潜在地，这种治疗方法可以通过吸入剂进行给药，例如薄荷醇，直接透过嗅神经传递到大脑的边缘系统（负责我们的情感和记忆），因为嗅觉系统和边缘系统之间存在神经连接。”
Osborn博士说：“嗅神经/通路与边缘系统之间存在直接联系。边缘系统与记忆处理、情感反应、战斗或逃跑反应、攻击和性反应有关。”还要注意的是，边缘系统与嗅觉系统的连接是记忆和嗅觉之间密切联系的原因。
Osborn博士强调，研究并未采用芳香疗法，但他进一步解释道：“气味通常会刺激记忆，它们也会唤起情感，无论是好还是坏。在后一种情况下，这可能会产生生存优势：有毒气味可能会使我们逃跑或逃离，以免受化学/毒素暴露的威胁，因为仅凭气味就可以激活战斗或逃跑中枢。”
由于这项研究只针对动物进行，因此无法确定人类会受到怎样的影响。Osborn博士说：“这是一个啮齿动物模型。通常这样的研究不能映射到人类身上。这种现象可以归因于种间基因、解剖、代谢和生理差异的多样性。”
此外，该研究只测试了薄荷醇作为嗅觉刺激剂。Kolonin博士提醒说：“并未评估效应是否特异于冷感受神经元激活，也未探讨TRPM8信号传导的可能作用。有趣的是，确定热感受刺激是否具有类似或相反的效果。”
该研究的另一个局限性是，除了T-regs外，参与过程的免疫细胞未被表征。Kolonin博士说：“不清楚薄荷醇在大脑中减少了哪些T细胞，以及这些细胞是效应细胞、杀伤细胞还是其他T细胞，这些都是有见解的。大脑小胶质细胞和星形胶质细胞可能负责分泌IL-1-beta和IL-6，这些细胞因子受到薄荷醇和T-regs的调节，但这些细胞也没有被分析。”
“尽管作者得出结论，抑制T-regs会降低IL-1-beta和IL-6的水平，但他们的数据一致显示IL-6表达实际上是上调的。IL-6是一种细胞因子，它在不同的背景和时间下具有不同的作用。确定间歇性/短暂性调节IL-6可能如何有益于疾病干预，这是有趣的问题。”
Kolonin博士继续说道：“在这项研究中，认知功能测试仅限于测量老鼠在恐惧条件反射中的冻结反应。然而，这个测试有一个压力行为成分，这使得数据解释变得复杂。使用水迷宫或新物体识别测试，更适合阿尔茨海默病症状评估，会更有优势。”
参考文献：
[1] European Alzheimer’s & Dementia Biobank Mendelian Randomization (EADB-MR) Collaboration. Genetic Associations Between Modifiable Risk Factors and Alzheimer Disease. JAMA Netw Open. 2023;6(5):e2313734.
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