胡志刚
邯郸市第一医院药学部药师
肝素（UFH）是一种临床广泛应用的抗凝剂，在预防和治疗静脉血栓上取得了良好的效果，但同时也患者带来了很多不良反应，如出血、肝素引起的血小板减少症、过敏反应等。
近年来出现的低分子肝素以其具有注射吸收好、半衰期长、生物利用度髙、出血副作用少、无需实验室监测等优点，其在临床的应用不断扩大，使肝素渐渐失去了往日的辉煌。
那么肝素、低分子肝素到底有什么不同呢？
肝素按其分子量肝素可分为普通肝素和低分子肝素（依诺肝素、达肝素钠、那曲肝素等）。普通肝素是由葡萄糖胺、葡萄糖醛酸和艾杜糖醛酸交替连接而成一类粘多糖的硫酸酯，分子量在3000-30000道尔顿之间。
低分子量肝素（LMWH）则是肝素通过酶或化学裂解而制得的，其分子量是非均匀性，平均分子量约为5000道尔顿（范围3000-7000道尔顿）的小分子量片段，其抗凝作用因分子量不同而各异，药效学及药动学、适应症也与普通肝素有所不同。
一、药物作用机理不同
1、肝素（UFH）的抗凝作用:
（1）对凝血酶的抑制作用；
（2）对凝血活性因子Xa(FXa)的抑制作用。
2、低分子量肝素（LMWH）的抗栓作用：低分子肝素与ATⅢ形成复合物后，与Xa结合选择性高，因而选择性抑制Xa活性（一分子Xa可催化大约1000分子凝血酶生成），而对Ⅱa及其他凝血因子作用较弱，不影响已形成的凝血酶，残存的凝血酶足以保证初级止血功能，所以抗血栓作用强，抗凝作用弱。
3、异同点
（1）两者都依赖于肝素的戊糖结构与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的结合。经肝素结合的抗凝血酶-Ⅲ结合凝血酶和FXa的能力增强，其中肝素抗凝血酶的作用不但要求肝素与ATⅢ的结合，还同时要求肝素与凝血酶的直接结合，这就需要肝素分子有足够的长度(至少18个单糖的长度，分子量至少为5000D)，但肝素增强抗凝血酶-Ⅲ抑制FXa的作用不需要肝素与FXa直接接触，此种作用对肝素无最低分子量上的要求。
（2）低分子肝素由于片断较短，大部分分子长度均小于18个单糖长度，因此其抗凝血酶的作用远低于其抗FXa作用[3] 。
（3）研究表明肝素抗FXa与抗凝血酶的活性之比约为1，而低分子肝素抗FXa与抗凝血酶的活性之比为2～4。
肝素的强大的抗凝血酶的作用是导致出血综合征的主要原因，由于LMWH主要表现为抗FXa作用，对抗凝血酶的作用较小，故在达到有效的抗凝作用的同时可以减少肝素所致的出血等不良反应，在临床应用上很有价值。
二、药代动力学不同
1.低分子肝素由于分子量小，组分相对均一，皮下注射吸收比肝素快而规则，药动学特征更具可预见性，生物利用度90%。
2. 低分子肝素的抗凝血因子Xa活性t1/2明显长于普通肝素，体内t1/2约为普通肝素的8倍，其抗凝血因子Xa活性的生物利用度是普通肝素的3倍。静注维持12h，皮下给药的生物利用度几乎达100%。1次/d即可，使用方便。
三、适应症不同
1、肝素适应症
（1）用于预防和治疗血栓形成或栓塞性疾病（如心肌梗塞、血栓性静脉炎、肺栓塞等）；
（2）用于多种原因引起的弥散性血管内凝血（DIC）；
（3）可作为体外抗凝血药（如体外循环、血液透析、导管术、微血管手术等操作中及血样标本体外实验或器械的抗凝处理等）；
（4）本药乳膏外用于早期冻疮、皲裂、溃疡、湿疹及浅表性静脉炎和软组织损伤。
2、低分子肝素（依诺肝素、达肝素钠、那曲肝素等）适应症
（1）用于预防静脉血栓栓塞性疾病，特别是与骨科或外科有关的血栓形成；
（2）用于治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞；
（3）与阿司匹林合用，用于治疗不稳定性心绞痛及非Q波性心肌梗死；
（4）用于血液透析或体外循环时防止血栓形成。
四、不良反应
1.普通肝素和低分子肝素共有
（1）药物治疗期间血小板减少；
（2）停药后血小板减少消除。严重患者血清中可检出药物依赖性血小板抗体，但敏感性不高而常呈假阴性。治疗的关键是:立即停用相关药物，严重病例可使用输注血小板、激素、丙球甚或血浆置换。
（3）偶见过敏反应。长期应用可致脱发、骨质疏松和自发骨折。
2.低分子肝素与普通肝素相比具有以下优点
（1）血小板减少症发生率低于肝素；
（2）低分子量肝素的活性/抗凝血活性的比值为2～4.0，而普通的肝素为1。出血发生率低于肝素，肾功能不良患者仍需要监测活化部分凝血激酶时间；
（3）骨质疏松发生率低于肝素。
附录：几种低分子肝素的区别
肝素是硫酸化的D－氨基葡萄糖及葡萄糖醛酸交替组成的一种粘多糖，分子量在3000-30000道尔顿之间。
低分子量肝素（LMWH）是肝素通过酶或化学裂解而制得的平均分子量约为5000道尔顿（范围3000-7000道尔顿）的小分子量片段。由于生产方法的不同，LMWH也有不同的药理、化学性质。
LNWH抗Ⅱa因子活性一般在35-45AⅡaIU/mg,而抗Ⅹa因子活性为80-100AⅩaIU/mg，见附表：
特别提示：肝素(UFH)通过与ATⅢ结合并抑制Ⅱa因子和Ⅹa因子活性而发挥抗栓、抗凝作用，而与ATⅢ的结合是通过随机分布于肝素分子中特定的五糖分子调控的，肝素与ATⅢ、Ⅹa结合，使Ⅹa而发挥抗栓作用，这一过程需5个糖基单位即可；
同样肝素与ATⅢ、Ⅱa结合，使Ⅱa发挥抗栓作用，这一过程需18个糖基单位为条件，而肝素总量中大于18个糖基单位的量约占90%，而LMWH总量中大于18个糖基单位的量不超过50%，这就决定了LMWH具有较高的抗Ⅹa因子活性及较低的Ⅱa因子活性。所以低分子肝素具有抗血栓形成作用强和抗凝血作用弱的特点。
LMWH和UFH具有不同的抗凝活性与它的相对分子质量及其分布有很大关系，LMWH的抗Ⅹa因子与抗Ⅱa因子效价比随着相对分子质量的降低而增大，抗凝活性降低，抗栓作用增强。
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