2020年11月20日-21日，北京医学会风湿病学分会学术年会在北京会议中心盛大召开。中国科学技术大学附属第一医院、安徽省立医院的厉小梅教授对干燥综合征2020年度进展进行了总结回顾。整体而言，以关键词“干燥综合征”检索2019-2020年的SCI文章，2019年739篇，2020至今587篇，其中论著类文章693篇，中国发表280篇。厉教授主要总结了以下4个方面的研究进展。
一、发病机制
孙金磊等 [1]研究发现，从原发性干燥综合征（pSS）患者外周血中纯化的CD19+B中上皮基质作用基因（EPSTI1）较健康对照异常上调。pSS患者B细胞中上调的EPSTI1促进Toll样受体9（TLR9）信号和异常B细胞的激活。这一过程促进p65的磷酸化和IκBα的降解进而促进NF-κB信号转导（图1）。EPSTI1可能与pSS发病机制有关，是pSS治疗的潜在靶点。
图1. pSS患者外周血B细胞EPSTI1表达上调及NF-κB通路异常
miRNA-1248具有双重作用（图2），即一方面激活IFN-β合成，另一方面通过典型microRNA途径下调DAK和ITPR3的表达，DAK下调促进IFN-β合成增加，ITPR3下调导致唾液流量减少 [2]。
图2. miRNA-1248的双重作用
ADP-核糖聚合酶家族成员-9（PARP-9）参与pSS发病 [3]。对pSS与健康对照外周血单个核细胞的蛋白质组学研究发现，PARP-9调控单核细胞浸润，通过上调IFIT-1水平促进CXCL10表达。
图3. PARP-9参与pSS发病的可能机制
二、临床表现
腺体表现即外分泌腺体慢性灶性淋巴细胞浸润和分泌功能的进行性丧失，引起黏膜干燥症状；至少1/3患者病程中有大量腺体外器官和系统受累，造成全身性临床表现、血清学异常及并发症。
我国pSS临床症状以口腔干燥（86.50%）及干眼症（68.59%）为主，甲状腺疾病（11.10%）及关节炎（6.90%）次之 [4]。疾病活动指数ESSDAI平均为5.48±7.20，患者报告指数ESSPRI平均为4.18±1.85，PGA平均为2.09±1.25。
共病方面，厉教授介绍了一个国际性多中心组织，基于世界范围内的数据共享合作融汇来自五大洲的干燥综合征临床研究现有数据的pSS大数据联盟 [5]。该队列包括10007名患者（9352名女性，平均53岁），与女性相比，男性的平均ESSDAI值更高（8.1 vs 6.0）。
每个系统器官的受累频率在不同种族之间也有所不同（图4），黑人/非裔美国人患者淋巴结病、关节、周围神经系统、中枢神经系统等的发病率最高；白人腺体、皮肤和肌肉等系统的发病率最高，亚洲患者肺、肾和血液等系统发病率最高。
图4. pSS合并症的种族差异
厉教授特别介绍了慢性肾脏病（CKD）和肺动脉高压（PAH）方面的发现。基于我国台湾省医疗保险数据库的一项回顾性研究指出，17505例pSS患者中，1008例（5.8%）患CKD，显著高于对照组（3.6%）；38例（0.22%）患终末期肾病（ESRD），与对照组（0.29%）相当（图5）；总体而言，pSS和肾脏受累患者的肾脏预后良好，但显著增加的CKD风险提醒我们常规监测pSS患者的肾脏并发症 [6]。
图5. pSS患者与健康对照CKD和ESRD累积发病率比较
PAH方面，抗SSB抗体（OR=4.095）、抗U1RNP抗体（OR=29.518）、发病年龄（OR=0.651）和角膜染色阳性（OR=0.409）是PAH的独立危险因素；心脏指数（HR=0.161）、肺血管阻力（HR=1.105）和干燥综合征损害指数（SSDDI，HR=1.570）是pSS-PAH死亡潜在的预测因子（图6） [7]。建议对伴有早期临床表现且抗SSB抗体或抗U1RNP抗体阳性的pSS患者进行常规PAH筛查；改善心肺功能，遵循达标治疗策略实现无损伤状态或低风险级别有助于改善患者的预后。
图6. Kaplan-Meier生存分析据SSDDI（A）和CI（B）
三、诊断
目前我国pSS诊疗规范采用2002国际标准和2016ACR标准，本文不展开介绍。
四、治疗新进展
干燥综合征局部和系统治疗管理EULAR推荐于2019年10月发表 [8]。2020年4月我国《原发性干燥综合征诊疗规范》发表于《中华内科杂志》，主要包括局部症状及系统症状的治疗。与国际指南不同的是，我国诊疗规范中加入了植物药的相关推荐，如白芍总苷、雷公藤等；常规治疗效果不佳者，如有严重关节炎、严重血细胞减少、周围神经病变等，可考虑使用B细胞靶向的生物制剂以改善病情 [9]。
生物靶向治疗方面，固有免疫和适应性免疫的广泛参与提供了很多潜在的治疗靶点（图7） [10]。2020EULAR会议报道了伊那鲁单抗（VAY736）——抗BAFF-R单抗，可通过ADCC及BAFF-R信号阻断双重作用机制有效清除循环和组织内滞留的致病性B细胞。疗效方面，以ESSDAI为主要终点，在最高试验剂量下，与安慰剂相比，VAY736具有剂量相关的重要临床改善；安全性方面，到第24周为止，初步安全状况良好。
图7. pSS固有免疫及适应性免疫靶点
总结
干燥综合征系异质性疾病，不同研究结论多有差异，需要不断探索发病机制寻找诊断的特异性标志物和精准治疗的靶点；对pSS有特异性治疗效果的药物还有待进一步被研究及临床验证；风湿科医生可参考干燥综合征治疗指南，获得实践指导。
参考文献：
1 Sun JL, Zhang HZ, Liu SY et al. Elevated EPSTI1 promote B cell hyperactivation through NF-κB signalling in patients with primary Sjögren's syndrome. Ann Rheum Dis 2020;79:518-24.
2 Jang SI, Tandon M, Teos L, Zheng C, Warner BM, Alevizos I. Dual function of miR-1248 links interferon induction and calcium signaling defects in Sjögren's syndrome. EBioMedicine 2019;48:526-38.
3 Tian Q, Zhao H, Ling H et al. Poly(ADP-Ribose) Polymerase Enhances Infiltration of Mononuclear Cells in Primary Sjögren's Syndrome Through Interferon-Induced Protein With Tetratricopeptide Repeats 1-Mediated Up-Regulation of CXCL10. Arthritis Rheumatol 2020;72:1003-12.
4 Xu D, Zhao S, Li Q et al. Characteristics of Chinese patients with primary Sjögren's syndrome: preliminary report of a multi-centre registration study. Lupus 2020;29:45-51.
5 Brito-Zerón P, Acar-Denizli N, Ng WF et al. Epidemiological profile and north-south gradient driving baseline systemic involvement of primary Sjögren's syndrome. Rheumatology (Oxford) 2020;59:2350-9.
7 Wang J, Li M, Wang Q et al. Pulmonary arterial hypertension associated with primary Sjögren's syndrome: a multicentre cohort study from China. Eur Respir J 2020;56.
8 Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Bombardieri S et al. EULAR recommendations for the management of Sjögren's syndrome with topical and systemic therapies. Ann Rheum Dis 2020;79:3-18.
9 Zhang W, Li XM, Xu D et al. [Recommendations of diagnosis and treatment of primary Sjögren's syndrome in China]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2020;59:269-76.
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