利格列汀长期使用的心肾安全性得到了可靠证据支持！
众所周知，糖尿病患者易发生血管并发症，其中大血管并发症是糖尿病患者致死、致残的主要原因之一，糖尿病患者发生心血管疾病（CVD）的风险是非糖尿病人群的2～4倍[1]。因此，降糖药的心血管安全及获益，成为临床选择降糖药的重要因素。
2019年6月，CAROLINA终点研究最终结果在美国糖尿病学会2019年会重磅公布，加上2018年7月在欧洲糖尿病研究协会年会上公布的CARMELINA研究，共同证实了利格列汀在广泛2型糖尿病（T2DM）人群中的心血管及肾脏安全性。那么这两项研究为不同类型糖尿病患者的临床治疗带来了哪些启示？《医学界》为此对话了同济大学附属第十人民医院内分泌科主任曲伸教授、上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科主任陆颖理教授，一起听听大咖们的精彩讲解！
曲教授您好！降糖药物的心血管结局研究（CVOT）是近年来域内关注的热点，而CARMELINA是目前二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂CVOT中唯一探讨了利格列汀长期肾脏安全性的研究，能否请您简要介绍CARMELINA研究的最新结果？
曲伸教授视频
T2DM升高了心血管疾病和微血管并发症如慢性肾病（CKD）和肾功能衰竭的风险。目前降糖药物中的心血管事件和肾脏终点事件备受关注，这也是我们控制糖尿病的最终目的之一。而CARMELINA研究（使用利格列汀治疗具有心脏和/或肾脏疾病高风险的成人T2DM患者的心血管与肾脏安全性结局试验）是当前针对DPP-4抑制剂中，对肾脏安全事件、CVOT事件研究最广泛、结论最准确的一项研究。
作为一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，CARMELINA研究纳入了来自27个国家600多个试验中心的6979名成人2型糖尿病患者。
结果显示[2]：
利格列汀组中患者发生导致主要终点的心血管事件的比例为12.4%（434人），而在安慰剂组中，相关比例为12.1%（420人），提示了利格列汀的长期心血管安全性；
通过反映肾功能下降的复合终点证实，在利格列汀组中患者发生该复合终点的比例为9.4%（327人），在安慰剂组中患者发生该复合终点的比例为8.8%（306人），展示出了利格列汀与安慰剂组相似的长期肾脏安全性；
研究纳入了超过27%在基线时已发生过心衰的患者，在利格列汀组中患者因心力衰竭而住院的比例为6%（209人），而安慰剂组中的比例为6.5%（226人），证实了利格列汀不增加心衰住院风险。
CVOT对推动糖尿病治疗水平发展的重要性不言而喻，请您分析CARMELINA研究基线人群的设计意义，以及该研究的结果将会对糖尿病治疗产生怎样的影响？
首先，CARMELINA研究纳入的T2DM病程较长，约30%的患者病程超过25年，大部分患者都具有心血管疾病或心血管高危因素。其中，57%患者已出现心血管疾病，74%患者已出现肾脏疾病，33%的患者则两者兼具。其次，该研究关注T2DM的远期并发症问题，将心血管及肾脏事件作为研究终点。这个部分人群是临床常见的糖尿病患者，但并未得到充分研究。
自“罗格列酮事件”之后，美国食品药品监督管理局（FDA）要求对所有降糖药物开展心血管安全性研究，确保在糖尿病治疗过程中不增加心血管疾病风险。而CARMELINA研究提示我们，利格列汀与安慰剂相比具有长期CV和肾脏安全性，并证实心力衰竭导致住院的风险没有升高。为心脏病和肾脏病高风险的患者增添了重要的新证据，是一种相对安全的DPP-4抑制剂，为临床使用解除了顾虑，尤其是在各类人群中均可全程使用。
本届ADA年会上公布了CAROLINA研究的完整结果，您认为这项研究在试验设计上具有怎样的独特之处？
CARMELINA研究主要针对目前T2DM病程较长、并发症较多的现状进行的一项用药研究，而刚发布不久的CAROLINA研究是对CARMELINA研究的一项重要补充，主要探讨在新发糖尿病患者中选择何种类型降糖药。
CAROLINA研究的独特性在于，这是目前唯一一项有活性对照药的DPP-4抑制剂心血管终点研究。在标准治疗的基础上，CAROLINA研究探讨了利格列汀和磺脲类药物格列美脲在早期合并有心血管风险因素或者确诊心血管疾病的成人T2DM患者中的心血管安全性。在二甲双胍治疗基础上，如果需要加用另一种降糖药，DPP-4抑制剂和磺脲类是常用的选择。而本研究为医生在选择更适宜降糖治疗方案，提供了进一步的支持。
CAROLINA研究结果[3]：
与格列美脲相比，利格列汀不增加患者的心血管风险：在至首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中（3P-MACE）的时间方面，利格列汀非劣效于格列美脲（11.8% vs 12.0%）。次要终点4P-MACE（3P-MACE及不稳定性心绞痛住院）方面，利格列汀组与格列美脲组结果也相似（13.2％ vs 13.3％）。
与格列美脲相比，利格列汀呈现出对糖化血红蛋白（HbA1c）疗效相似性，但却使患者低血糖事件的相对风险大幅降低77％（在利格列汀组中，10.6%的患者经历了任何低血糖事件，而格列美脲组为37.7％）。与格列美脲组相比，利格列汀治疗成人糖尿病患者的体重也适度减轻。
作为至今为止研究时间最长的DPP-4抑制剂CVOT，CAROLINA研究证实在CV风险增加的早期T2DM中利格列汀具有长期CV安全性。
陆教授您好！为适应多样化的糖尿病患者类型，多药联合和“递进式”降糖治疗是国内外指南共同推荐的糖尿病治疗模式，针对合并心肾疾病或相关风险的糖尿病患者，请问您对该部分患者的药物治疗选择有何建议或提醒？
陆颖理教授视频
T2DM是一种进展性的疾病。在其自然病程中，对外源性的血糖控制手段的依赖会逐渐增大，临床上常需要口服药物间及口服药与注射降糖药间的联合治疗。近年来，DPP-4抑制剂、钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂等新型降糖药物的上市为联合治疗提供了更多选择。
但不论“递进式”降糖治疗也好，多药联合也罢，我们都必须关心患者的用药安全性，包括心血管事件的安全性，以及肾脏功能及其他脏器功能。血管并发症是T2DM致残、致死的主要元凶，其中微血管病变可引起肾脏、视网膜以及神经病变，而大血管病变主要包括冠心病、脑卒中以及下肢血管病变等。据统计，约60%~80%的糖尿病患者死于血管并发症。[4]
因此，我们在临床中会选择有心血管安全及获益的降糖药物，如DPP-4抑制剂中的利格列汀。通过短期和长期研究已发现利格列汀具有长期心血管和肾脏安全性，可以满足广大糖尿病患者的全程治疗需求。
请您结合CARMELINA研究和CAROLINA研究的基线人群和结果数据，谈谈这两项研究对不同类型糖尿病患者的临床治疗有何启示？
早期用于糖尿病治疗的药物并不多，一些长效促泌剂更是容易引起低血糖反应。即使是一些短效促泌剂，如格列美脲，也仍有低血糖风险。而DPP-4抑制剂，通过双向调节，一方面减少体内 GLP-1的分解、增加 GLP-1 浓度从而促进胰岛 β 细胞分泌胰岛素，另一方面抑制胰高血糖素分泌，既能降血糖，又能避免低血糖的风险。而CARMELINA和CAROLINA两项研究，为利格列汀临床长期使用的安全性提供了更多证据。
首先，两项研究涉及人群广泛，纳入了来自全球近1.3万成人T2DM患者，从早期具有高CV风险（CAROLINA）到已伴有CV和/或肾病（CARMELINA）的成人T2DM，在广泛T2DM患者中证实了利格列汀的长期安全性特征。
其次，与其他DPP-4抑制剂CVOTs相比，CARMELINA是目前唯一同时探讨了利格列汀长期肾脏安全性的CVOT。对于这些心血管及肾脏疾病风险较高的患者，在以往的其他糖尿病CVOT中的代表性并不足。而CARMELINA研究证实了利格列汀不增加心肾损害风险、心衰住院风险，极具临床意义。
再次，CAROLINA研究是唯一一项DPP-4抑制剂与活性对照药物的心血管结局试验，其对利格列汀安全性的研究时间也是目前所有DPP-4抑制剂CVOT中最长的（研究随访的中位持续时间超过6年）。研究证实了与格列美脲相比，利格列汀在降糖效果相似的情况下，不仅不增加患者的心血管风险，而且患者低血糖事件的相对风险显著降低77％，同时较格列美脲降低体重。
这些来自CARMELINA与CAROLINA的心血管结局试验的数据，共同证实了利格列汀是临床医生治疗2型糖尿病的“好武器”、患者降血糖的良药！
曲伸教授
曲伸，教授 ，博士生导师，主任医师
上海市领军人才，上海市医学领军人才，浦江人才
同济大学附属第十人民医院内分泌科主任
同济大学甲状腺疾病研究所 所长
中华医学会糖尿病预防控制委员会 常委
中华医学会内分泌学会 中国医师协会 全国委员，脂代谢学组 副组长
上海市内分泌学会 副主任委员，肥胖学组组长
《中华内分泌代谢杂志》《国际内分泌代谢杂志》 编委
近五年团队承担各类基金 30 余项（国自然18项） ,发表SCI 文章 100 余篇，主、参编专著10余部。第一完成人获教育部自然科学二等奖等4项
主要专业方向为肥胖与代谢紊乱、甲状腺疾病、年轻糖尿病的鉴别诊断等内分泌代谢疾病。
陆颖理教授
陆颖理 医学博士、上海交通大学医学院二级教授、主任医师、博士生导师
上海交通大学医学院附属第九人民医院内分泌科主任、学科带头人，兼任九院临床医学院副院长，内科教研室主任。
上海市医学会内科副主任委员
上海市医学会内分泌分会副主任委员
中华医学会内科学会常委
中华医学会学糖尿病会委员
上海糖尿病康复协会常委
上海市住院医师培训基地评审委员兼秘书
上海内分泌医师协会委员兼秘书
上海市医疗事故鉴定专家
上海卫生系统高评委专家
国家自然基金评审专家
中华内分泌代谢杂志编委
参考文献：
[1]Hanefeld M , Monnier L , Schnell O , et al. Early Treatment with Basal Insulin Glargine in People with Type 2 Diabetes: Lessons from ORIGIN and Other Cardiovascular Trials[J]. Diabetes Therapy, 2016, 7(2):187-201.
[2]Rosenstock J et al. Rationale, design, and baseline characteristics of the CArdiovascular safety
and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin (CARMELINA): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk.Cardiovasc Diabetol 2018;17:39
[3]Rosenstock J, et al. CAROLINA: Cardiovascular safety and renal microvascular outcome with linagliptin in patients with T2D at high vascular risk. Oral presentation at the 79th Scientific Sessions of the American Diabetes Association (ADA), Monday, 10 June 2019, 16:30-18:30, San Francisco, CA, USA.
[4]郭立新. 强化血糖控制与2型糖尿病患者血管并发症——ADVANCE研究降糖结果解读[J]. 临床荟萃, 2008, 23(21):1521-1523.
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