任何一个从事结直肠癌诊疗工作的医生，如果要问对即将召开的 2014 年 ASCO 有什么期待，毫无疑问，我想大家的答案都会提到一个研究，那就是 CALGB/SWOG 80405，全称是“FOLFIRI/mFOLFOX6 联合贝伐珠单抗对比西妥昔单抗一线治疗 KRAS 野生型转移性结直肠癌（mCRC）的Ⅲ期研究”，这是一项 mCRC 一线治疗中两种靶向治疗——西妥昔单抗和贝伐珠单抗的头对头研究。
为何这个试验这么引人关注呢？这得从背景说起，从去年 ASCO 最热的研究 FIRE-3 说起。大约 10 年前，当奥沙利铂和伊立替康都成为 mCRC 的有效治疗药物后，当时对于一线治疗中孰优孰劣（FOLFIRI 对 FOLFOX）也曾经面临同样的争论，后来经过 V308 等头对头研究后得出结论，两种治疗疗效一样，才平息了争论，为临床治疗选择指明了方向。
如今，进入分子靶向治疗时代后，又面临十年前同样的问题，对于 KRAS 野生型 mCRC 患者，目前适用的两大类一线靶向治疗，抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（西妥昔单抗、帕尼单抗）和抗血管生长因子（VEGF）治疗（贝伐珠单抗），孰优孰劣，临床上应该首选哪一类治疗？
对于这个问题，一直没有定论，直到 2013 年 ASCO 年会，针对该问题的第一项头对头研究、来自德国的大型Ⅲ期临床研究 FIRE-3 发布结果，FOLFIRI 联合西妥昔单抗对比 FOLFIRI 联合贝伐珠单抗，一线治疗 KRAS 野生型 mCRC，在无进展生存（PFS）结果一样（均为 10 个月）、主要终点意向治疗人群（ITT）总有效率（ORR）没有显著差异（62% 对 58%）的情况下，次要终点总生存（OS）出现了显著差异，西妥昔单抗组优于贝伐珠单抗组（28.7 个月对 25 个月，HR=0.77，P=0.017）。
另外一项小型的Ⅱ期试验 PEAK（FOLFOX 联合帕尼单抗或贝伐珠单抗）也得出类似结果，这些结果引发了极大的争议和讨论，成为 2013 年最热的话题。很快，来自 PRIME、PEAK 研究的进一步分析结果发现，除了 KRAS 第 2 外显子突变以外，KRAS 第 3、4 外显子及 NRAS 突变（称之为新 RAS 突变）不但不能从帕尼单抗的治疗中获益，而且，与单纯 FOLFOX 方案化疗相比，FOLFOX 联合帕尼单抗还出现了生存受损的情况。
在 2013 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，FIRE-3 研究更新了关于 RAS 基因的数据，发现新 RAS 突变者，贝伐珠单抗组的疗效要优于西妥昔单抗组（ORR 58.1% 对 38.2%，OS 为 20.6 个月对 16.4 个月），但对于所有 RAS 均为野生型患者，西妥昔单抗组的生存则显著延长（33.1 个月对 25.6 个月月，HR=0.7，P=0.011）。
PRIME 研究关于 RAS 的数据更新结果在《新英格兰医学杂志》发表后引起轰动，使得 RAS 检测及其在抗 EGFR 靶向治疗中的价值成为 2013 年结直肠癌诊疗领域最热门的话题，随后欧盟、美国食品药品监督管理局（FDA）等均快速反应，要求除了传统的 KRAS 第 2 外显子以外，必须检测其他 RAS 基因的突变，来指导抗 EGFR 治疗的选择，对于 RAS 突变或未知者，欧盟将 FOLFOX 联合帕尼单抗或西妥昔单抗列为了禁忌证。
另一方面，由于通过 RAS 的筛选，使得抗 EGFR 治疗的优势人群越来越明确，而抗 VEGF 始终找不到生物标志物来筛选人群，因此，在现有的头对头对比研究 FIRE-3 和 PEAK 研究中，数据表明抗 EGFR 优于抗 VEGF，使得一线治疗中的抗 VEGF 和抗 EGFR 之争似乎出现了偏向，但由于对最重要的研究 FIRE-3 研究，存在很多无法解释的现象（例如 ORR 和 PFS 无显著差异、后续治疗时间不均衡等）。
这个研究饱受争议，欧洲和美国对 FIRE-3 研究的结果解读也存在明显反差，正是在这种背景之下，业界把期待的眼光投向了另一项更大型的Ⅲ期随机对照研究，那就是 CALGB/SWOG 80405，期待它的数据能带来更多的信息，甚至于为这个争论画上一个句号。
CALGB/SWOG 80405 研究在美国一共入组了 1142 例 KRAS 第 2 外显子野生型的 mCRC 初治病例，随机接受 FOLFIRI/mFOLFOX6 联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗，主要研究终点是 OS，其中 70% 的研究者选择了 mFOLFOX6 方案做为化疗骨架。
2014 年， ASCO 将 CALGB/SWOG 80405 研究作为有可能改变临床实践的最重要的 5 个研究之一（LBA 1-5），于美国时间 2014 年 6 月 1 日 14：45 分，在全体大会专场（Plenary session）由主要研究者、来自美国加州大学洛杉矶分校（UCSF）的弗农（Venook）教授进行汇报，而出于保密，该研究的摘要信息要到 2014 年 6 月 1 日早上 7：30 分才在现场进行公布（摘要号 LBA3），而这更加让这个研究显得神秘和可期待，可谓万众瞩目。
那么，如何来看待这个研究将要带来的结果呢？虽然现在还不知道具体结果，除了关注常规的那些问题，例如二线及后续治疗、转移瘤的切除等，以下几个问题也值得关注：
1、本次 ASCO 只报告 KRAS 第 2 外显子野生型的数据，因为 RAS 的数据分析尚未完成；
2、研究中 70% 的患者化疗方案是 FOLFOX 方案，只有 30% 是 FOLFIRI 方案，各亚组间会不会有不同？基于 PRIME、FIRE-3、PEAK 等研究的数据，在 KRAS 第 2 外显子野生的患者中新 RAS 的突变率大约在 15% 作用，而一旦新 RAS 突变，与 FOLFOX 联合会使得疗效受损。这会不会对 CALGB/SWOG 80405 研究结果带来影响，也值得关注。
在今年 ASCO 之后能否平息 mCRC 一线靶向治疗中抗 EGFR 与抗 VEGF 的争论呢？让我们拭目以待。
本文来源：陈功医生微博。
编辑： 王学礼
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