整理：山东省诸城市妇幼保健院病理科 王巍伟
甲状腺癌（thyroid carcinoma）是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，主要包括乳头状癌、滤泡癌、髓样癌以及未分化癌四大类，其中分化型甲状腺癌（包括乳头状癌和滤泡癌）较多见，并且甲状腺乳头状癌占甲状腺癌的90%以上。
甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma ，PTC），2006年WHO内分泌器官肿瘤病理学和遗传学定义为“恶性上皮性肿瘤且显示滤泡上皮分化的形态和特征性的核”，ICD-O编码为8260/3。
PTC多发生于女性，男女比例大约为1：2～3。PTC可以累及任何年龄组，但发病年龄多为20-50岁成年人，最初诊断时的平均年龄大约为43岁。虽然15岁之前罕见，但其仍为儿科最常见的甲状腺恶性肿瘤（90%以上）。PTC无明显临床症状，通常表现为体检时所发现的甲状腺无痛性肿块（放射性碘扫描为冷结节），而一些患者以颈部淋巴结转移为首发症状，在同侧甲状腺内常能发现隐匿的原发肿瘤，少数PTC患者可以出现颈部局部不适症状（疼痛、声音嘶哑、咳嗽、吞咽困难等）。5-10%的病例具有颈部放射线接触史，非肿瘤性腺体可能显示细胞核的畸变。PTC的超声诊断结果具有显著特异性，超声检查结果显示为低回声结节、实性结节及浸润型生长结节的概率分别为75%、100%和47.2%；结节中呈钙化斑、颈部淋巴结肿大和中央血管血流信号为主的分别占63.8%、55.6%和69.4%，对PTC的诊断具有重要的临床意义。PTC很少影响甲状腺功能，故甲状腺功能试验对PTC的诊断没有帮助。
PTC既可以发生于正常位置的甲状腺组织（左叶、右叶以及峡部），又可以发生于异位甲状腺组织（卵巢甲状腺肿）以及甲状舌管囊肿，但后者通常为偶然发现。
PTC原发性肿瘤大小不一，从镜下所见到几个厘米，常见多中心性生长，许多肿瘤会出现囊性变。PTC显示不同的大体形态，大多数肿瘤表现为实性、略呈白色、质硬，伴有不规则的边界或可见明显浸润。部分病例出现砂粒体和钙化，切面可有沙砾感。
PTC常规抽吸物含有丰富的细胞，可组成乳头状组织碎片、单层合胞体状及三维细胞簇，亦可见旋涡状片层排列；肿瘤细胞呈立方形、柱状、多角形、梭形或鳞状细胞形态；细胞核大、不规则，染色质呈粉尘状，可见靠近核膜的小核仁，常见核沟和核内假包涵体；其他特征包括粘稠的胶质（呈黏丝状或“泡泡糖”样）、多核巨细胞及砂粒体。
图1 甲状腺乳头状癌（穿刺细胞学，巴氏染色）。图A示肿瘤细胞呈片排列，可见核沟及核内包涵体；图B示砂砾体结构，周围见肿瘤性滤泡细胞。（图片来源：《细针穿刺细胞病理学》）
典型的PTC通常含有许多真正的乳头，乳头复杂、分枝状，具有纤维血管轴心，被覆单层或复层立方细胞；间质可能水肿、玻璃样变，可以含有淋巴细胞、泡沫样巨噬细胞、含铁血黄素，极罕见情况下可以有脂肪组织；40-50%经典型PTC可出现砂砾体，位于肿瘤组织内或周围非肿瘤性甲状腺组织中。
PTC的诊断不是主要依据其乳头状结构，而是依据其特征性的细胞核改变，主要包括：（1）细胞核变长、增大：极性消失，细胞核不再明显的位于基底部（组织学）；上皮片段中查见细胞核拥挤和重叠（细胞学和组织学）；单层片状结构转变为合体细胞样细胞团（细胞学）。（2）核膜不规则、核沟以及核内包涵体：PTC显示不同程度的核膜不规则，呈“皱纸样”或“葡萄干样”。核沟是核膜内陷的一种表现，呈平行于细胞核长轴或细胞核边缘的“凹痕”。核内包涵体对PTC的诊断具有诊断特异性，要确定真正的核内包涵体必须符合以下标准：a、核内包涵体的直径至少要达到细胞核直径1/4；b、核内包涵体必须边界清楚，圆而规则；c、核内包涵体的内容物类似于细胞质；d、含有核内包涵体的细胞必须是明确的滤泡上皮细胞。（3）透明核：核染色质容易发生边集，形成“毛玻璃样核”，边集明显时形成“透明核”（即“孤儿安妮眼样核”）。（4）核仁：表现为1-3个位于核膜周边的小核仁，常见特征性 “裸核仁”。
图2 甲状腺乳头状癌（组织病理学，HE染色）。图A、B示毛玻璃样核、核沟、核内包涵体及明显核仁（图片来源：华夏病理网）
一些PTC显示特殊的结构特征，2006年WHO内分泌器官肿瘤病理学和遗传学将其分为以下特殊组织学类型：（1）滤泡亚型；（2）大滤泡亚型；（3）嗜酸细胞亚型；（4）透明细胞亚型；（5）弥漫硬化型；（6）高细胞亚型；（7）柱状细胞亚型；（8）实体亚型；（9）筛状癌；（10）PTC伴筋膜炎样间质；（11）PTC伴灶性岛样成分；（12）PTC伴鳞状细胞癌或黏液表皮样癌；（13）PTC伴梭形细胞和巨细胞癌；（14）混合性乳头状癌与髓样癌；（15）乳头状微小癌。其中，滤泡亚型较常见，主要或完全由滤泡组成，依据所出现的PTC典型细胞核特征对其进行诊断；另外，浸润性生长方式、纤维性小梁形成（尤其是在肿瘤周边）、砂砾体、具有扇贝状边缘的强嗜酸性类胶质及出现顿挫型乳头等特征也支持其诊断。生物学行为与普通PTC相同，具有较高的淋巴结转移率。
PTC倾向于局部浸润（甲状腺实质、甲状腺周围软组织、少数可以侵及气管）和局部淋巴结转移（好转移至颈正中和同侧颈部淋巴结），其中淋巴结转移非常常见（尤其是年轻患者）且容易发生囊性改变。PTC血行转移较其他甲状腺癌少见，最长见的转移部位是肺，也可以发生于骨、中枢神经系统和其他器官。
PTC是最常见的甲状腺癌，涉及MAPK通路效应物的特异性突变或基因重排在其恶性转化过程中起关键作用，70%的病例可检测到涉及RET、NTRK、BRAF或RAS的特异性、非重叠激活事件。其中，BRAF突变是PTC最常见的遗传学事件，其位于染色体7q24，编码丝氨酸/苏氨酸激酶，通过RAS/RAF/MEK/ERK级联络通路传导调控信号，获得功能的BRAF突变提供另一通路，使得ERK信号异常激活。甲状腺癌可以检测到外显子15的数个点突变，散发性PTC中最常见的改变为BRAF V600E，见于29-69%的PTC并以经典型PTC为主。
PTC预后极好，10年生存率超过90%，年轻患者超过98%。风险评估系统（risk assignment system）现在广泛应用于指导治疗。
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