初到肿瘤科是十几年前的事情了，那时对肿瘤的治疗非常简洁，诊断明确后能手术的尽快手术，然后按照规范把化疗做完，对于不能手术的晚期患者，常规安排化疗或放疗，如果有效就多做几次，无效也就没办法了，可用的药物也是寥寥无几，除了顺铂、阿霉素、氟尿嘧啶等一些常规老药以外，连紫杉醇都是奢侈品，且价格昂贵。
漫长的化疗研究，在半个多世纪的时间里进展缓慢。但是在近十几年里，各种手段好像一夜之间忽然爆发出来，传统的手术和放疗仍在改良跟进，可肿瘤内科的治疗却是天翻地覆，以至于医生在治疗前开始需要反复权衡，究竟选择哪种方法才是最佳的治疗，怎么治疗才能使患者有更大的获益。
接下来就扒一扒肿瘤内科从史前到现在发生的巨大变化。
人类抗肿瘤的内科治疗是从放疗开始的，1895年12月伦琴发现了X射线，随后的1896年6月贝克勒尔发现了天然放射性，1898年居里夫妇分离出了镭，这三项重要发现为放疗技术发展铺平了道路，也开创了人类利用X线治疗肿瘤治疗的先河。随后钴60取代镭，直线加速器应用于临床，三维适型放疗技术的广泛应用，使得放疗成为了抗肿瘤治疗的支柱手段之一，但本质上，放疗技术的改进在近些年没有实质性的变化。
伦琴
化疗的产生要晚于放疗，而化疗的进展更是举步维艰，半个多世纪以来，化疗伴随着为数不多的新药问世艰难向前推进。
化疗药物的鼻祖——氮芥
1943年，美国耶鲁大学的Goodman和Gilman等用氮芥在淋巴瘤小鼠中开展的研究中，发现氮芥有抗肿瘤效果，随后他们把氮芥用于一位非霍奇金淋巴瘤患者，治疗后发现患者的肿瘤明显缩小，病情缓解。这些研究成果公布后在当时的医学界一片哗然，认为癌症是可以治愈的，但后续的研究发现，氮芥的抗肿瘤效果并没有想象中的神奇，病情缓解时间短，而且副作用大，于是人们开始重新冷静下来，重新看待抗肿瘤的治疗。
虽然氮芥没有得到理想的结果，但毕竟作为化疗药的鼻祖，氮芥开创了现代医学化疗的先河。
耶鲁大学
人工合成化疗药物问世——甲氨蝶呤
早在1937年，科学家们就发现了叶酸，并证实了叶酸具有抗贫血作用，基于这一思路，波士顿一家儿童医院的Farber医生尝试用叶酸治疗患儿的白血病，但不幸的是这些患儿在应用叶酸后反而病情迅速恶化，骨髓也出现了加速的现象，这一失败的结果，反而使Farber医生想到，叶酸既然能促进白血病细胞的增殖，如果细胞缺少有叶酸，是不是就会使细胞的增殖停止呢？如果存在与叶酸结构相似的类似物，是不是就会拮抗叶酸的功能呢？
基于这一设想，在美国抗癌协会的资助下，1945年，Farber进行过了一系列的临床研究，最后发现肌注氨喋呤（叶酸类似物）后，急性淋巴细胞白血病的患者虽然发生了严重的毒性反应，但却第一次达到了真正意义上的临床缓解。随后，随着甲氨蝶呤的合成成功，人类开始了肿瘤化疗的新篇章，也同时开启了人工合成化疗药物的先河。
Farbe医生
根据理论设想合成的药物——氟尿嘧啶
1957年，根据人工设想合成了干扰DNA合成的药物氟尿嘧啶，并在1958年被证实对直肠癌患者有效，氟尿嘧啶也由此成为了第一个用于消化道肿瘤的药物，也成为了消化道肿瘤化疗的基石，一直到现在这一地位都没有被撼动。
化疗药中的青霉素——顺铂
1965年，美国密执安州立大学的科学家意外发现铂电极电解后形成一种可溶性化合物，能抑制大肠杆菌的分裂，随后研究证实，这种物质就是顺铂。因为其潜在的抗瘤效应，他们开始了顺铂治肿瘤的研究，1971年，研究者发现，在克服了恶心呕吐、肾损害等副作用以后，顺铂显示出了强大的抗肿瘤作用，因顺铂抗肿瘤作用的广谱性，对多种肿瘤有效，所以，一度被誉为抗瘤药里的青霉素。顺铂于1978年被美国FDA批准上市。至此，铂类药物开始走进了抗肿瘤治疗的舞台中央。
珍惜品种——紫杉醇
紫杉醇是从美国短叶红豆杉中提取出的一种天然有机化合物，能够阻止细胞的有丝分裂，具有广泛的抗肿瘤效果，其实早在1971年，紫杉醇就被发现并证实了抗肿瘤作用，只是由于红豆杉树的稀缺，资源极度有限，限制了紫杉醇的开发。一直到1989年人工大量种植红豆杉的开发，才解决了原材料的来源问题，紫杉醇也在1992年被美国FDA批准用于治疗晚期卵巢癌。随后，随着人工半合成的多西紫杉醇的出现，该类药物得到了临床的大量推广使用，也成为了化疗药物里效果最好、应用最广的品种之一。
短叶红豆杉
上述每一个代表药物的出现，都是化疗研究史上的重要转折，都具有里程碑样的重要有意义。一直到现在，这些药物仍然是化疗领域的主力军。
化疗药物的出现，使得人类抗肿瘤治疗从无到有，从少数单一到百花齐放，虽然绝大多数晚期癌症还不能治愈，但化疗的出现毕竟使很多的肿瘤得到了控制，延长了生存时间，尤其是一些对化疗敏感的晚期肿瘤，甚至通过单纯化疗达到了治愈的目的。绒毛膜癌就是人类利用化疗治愈的第一个恶性肿瘤，在化疗药物问世前，绒癌的病死率基本上是100%，直到甲氨喋呤问世以后，这一恶性程度极高的恶性肿瘤才得到了根本的控制，即使是晚期多发转移，完整规范足量的化疗，也能达到完全治愈的效果。
毕竟伴随着较大的毒副反应，所以化疗杀伤的无选择性也使人们开始思索，能不能找到一种办法，选择性杀伤肿瘤而不损伤正常细胞呢？这就是现代精准靶向治疗的思路开端。
这一理念其实早在上世纪70年代就已经形成，科学家们开始研究肿瘤产生的基因学改变，并试图寻找导致细胞变异的基因组学变化。
利妥昔单抗（美罗华）问世
70年代末美国的达纳-法伯癌症研究所发现了B细胞淋巴瘤过度表达CD20分子，并研制出了针对CD20的鼠源性抗体Antibody89，实验证实，该抗体对B淋巴瘤有效。基于上述长达20年的研究，90年代，CD20抗体利妥昔单抗问世，临床证实效果良好、副作用轻微，于1997年利妥昔单抗被批准用于难治性CD20阳性的恶性B细胞淋巴瘤。由此，单克隆抗体靶向治疗恶性肿瘤的大幕就此揭开。
伊马替尼（格列卫）问世
同样是上世纪70年代，科学家们发现费城染色体突变是引发慢性粒细胞白血病的主要发病机制。基于这一成果的漫长研究，在90年代，科学家们大胆提出抑制该靶点能够治疗慢性粒细胞白血病的思路，终于设计研制出人类第一个小分子靶向抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。临床试验证实对费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病安全有效，2001年，美国FDA正式批准格列卫上市。
白血病患儿
吉非替尼（易瑞沙）问世
2003年，基于格列卫的研究成果，另一个治疗肺癌的小分子靶向抗肿瘤药物吉非替尼问世，其主要是通过拮抗表皮生长因子受体的酪氨酸激酶活化达到抗肿瘤细胞增殖的效果，但该药的后续临床研究发现，其并没有使大部分肺癌获益，因此险些有夭折。但随后的观察发现，这一靶向药物对于亚洲女性，不吸烟的腺癌患者效果显著，进一步的研究发现，这些患者大多存在着外显子19缺失或外显子21L858R的点突变，吉非替尼对这些伴随基因突变的肺癌患者，具有非常良好的效果。正是基于在吉非替尼这一革命性发现，引发了分子靶向治疗向基因分型的更精准化的迈进。
吉非替尼的问世引爆了精准治疗的研究领域，也把人类的基因组学推向了一个新的高度，人们在追根溯源探求肿瘤发生的精准机制，以期在基因水平上还原出肿瘤发生的本来面目，从而让开发出更加精准的靶向治疗药物，EGFR、ALK、ROS1、VEGFR、MET、PI3K、PRAP、BRAF等等一系列肿瘤增殖的信号通路及相应的靶向药物像雨后春笋一样被开发出来，各种靶向药物开始让人眼花缭乱。
靶向药物的兴起也标志着人类抗肿瘤的手段开始由化疗向精准治疗转变。
世界变化总是太快，在另一个精准治疗的领域，免疫治疗异军突起，迅速成为了火爆全球的抗肿瘤领头羊。
PD-1/L1、CTLA-4单抗问世
2011年，美国FDA批准了首个免疫检查点抑制剂伊匹木单抗（CTLA-4单抗，Ipilimumab）上市 ，用于晚期恶性黑色素瘤的二线治疗，标志着肿瘤免疫治疗进入了新时代。2015年8月，91岁的美国前总统卡特宣布患恶性黑色素瘤，并转移到肝脏和脑部，预计将不久于人世，但卡特接受脑部放射治疗和免疫治疗后，仅仅半年，复查发现体内的病灶消失。这一名人效应，也使得的另一个免疫检查点抑制剂（PD-1单抗）帕博利珠单抗迅速走进了公众的视野，免疫治疗也成了最有希望治愈癌症的热门话题。
CTLA-4和PD-1/L1这两个免疫检查点的发现，也让日本和德国的两位科学家获得了2018年度诺贝尔医学或生理学奖。
2018诺奖医学奖获得者艾利森和本庶佑
与传统疗法相比，免疫治疗的优势之一就是疗效的持久性，在其批准的适应症恶性黑色素瘤里，欧美国家有20%左右的晚期患者已经通过精准免疫治疗实现了临床治愈，这是任何其它治疗不可能做到的；其次是广谱性，免疫治疗开启了人体自身免疫细胞的杀伤作用，对很多种癌症都有效，而且一旦有效，能够让晚期患者长期存活。
这两个巨大优势，使得免疫治疗迅速成为了全球最热的精准抗肿瘤治疗手段，也是被认为最有可能长期控制癌症，甚至治愈癌症最有前景的治疗方法。
纵观人类与肿瘤抗争这一百多年的历史，治疗药物从无到有，从有到精，其中的艰难曲折，无人知晓，如同一部人类自身的发展史，从石器时代到冷兵器时代，再从漫长的冷兵器时代到热兵器时代，一直到现在的卫星定位精准打击，历时几千年，人类与肿瘤抗争的武器，也在经历了半个多世纪的发展以后，逐渐由“地毯式狂轰滥炸”向“精准制导”转化，也许就在不远的将来，我们能够看到精准靶向治疗彻底攻克癌症的那一天 。
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