长 QT 综合征（LQTS）和儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT）都是严重的遗传性心律失常，是青少年发生晕厥、猝死的重要原因。LQTS 有不完全外显现象，有些患者 QTc 并不延长或只是临界值，有时 QTc 在正常范围或临界值但又伴有显著 U 波，暂且称之为长QTU（LQTU）综合征。北京大学人民医院李翠兰等对 2 个心电图上有显著 U 波，首诊怀疑 LQTU 综合征的家系进行了全外显子筛查，在 CPVT 患者中发现CASQ2 基因编码区内的核苷酸同义变异可导致剪接突变效应。筛查对象是两个初诊为 LQTU 的家系 L79 和 L104。诊断依据包括临床特征，如交感神经兴奋相关的晕厥，心电图记录到 QT 间期（或 QU 间期 ）延长及室性心动过速，且无器质性心脏病。CASQ2/c.381C>T（p.Gly127=）纯合突变引起儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速2 型，L79 先证者同时伴有KCNQ1/c.921+1G>T 杂合突变所致的长 QT 综合征 1 型。两个家系中共有 3 例女性患者，皆为 5 岁左右首次发生晕厥。儿时心电图上有显著 U 波，随年龄增加 U 波幅度降低或消失。校正 QT 间期正常或临界值。基因筛查发现 3 例患者携带有 CASQ2 基因上的 c.381C>T（p.Gly127=）纯合突变，父母杂合携带。其中 L79 家系先证者同时携带 KCNQ1/c.921+1G>T 杂合突变。Minigene 实验证实，CASQ2/c.381C>T（p.Gly127=）突变虽未引起编码氨基酸改变，但其改变了 3 号外显子后面的生理性剪接位点并在 380_381 位点引入了一个新的剪切位点，致使其后 41 个核苷酸缺失，并在第 128 位置产生提前终止密码子。3 例患者服用普萘洛尔或联合使用美西律，近 3~15 年无晕厥。本研究首次在 2 个家系中的 3 例中国 LQTU 患者身上发现 CASQ2/c.381C>T（p.Gly127=）纯合突变可引起 CPVT，并通过 minigene 验证法证实这个位于 Exon 编码序列内的同义突变 c.381C>T（p.Gly127=）发挥作用的机制，是通过形成新的剪接位点而引起码内跳读，最终提前产生终止密码子而产生截短蛋白。另外发现这些 CPVT 患者表现为在心电图上QTc 偶有临界值延长，但以显著 U 波为主，并有 U 波随年龄增加而幅度降低的现象。这些结果丰富了中国 CPVT 患者的基因突变谱。
来源：李翠兰，袁越，刘文玲，等. CASQ2 基因 c.381C>T 突变致儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速的分子机制. 中国循环杂志, 2021,36:692. DOI: 10.3969/j.issn. 1000-3614.2021.07.011.【长按或扫描识别二维码查看全文】
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