中国医学科学院阜外医院肺血管病与血栓遗传门诊接诊了1例5岁肺动脉高压患儿，同时其母亲已再次妊娠3个月。
该患儿具有肺动脉高压早发（3岁发病）、特发（无其他诱因）、难治（5岁复发）等特点，提示可能存在潜在的遗传基因问题，但患儿4岁时曾接受遗传检测，并未找到明确致病基因。
肺血管病与血栓遗传门诊制定了遗传检测方案：（1）先通过全外显子测序寻找患儿的致病基因；（2）通过一代测序明确父母基因型；（3）通过羊水穿刺明确腹中胎儿基因型；（4）结合临床给出遗传咨询建议。
患儿全外显子组测序平均深度102.43X，20X覆盖度 98.7%。经参考序列比对，获得变异（SNV，indel）共计122 017个。在过滤掉人群频率超过 0.05或美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南明确为良性变异后，剩余1 446个变异，在此基础上又进一步筛查了22个肺动脉高压致病基因的罕见变异，在TBX4 基因上发现一个致病特征较强烈、达到ACMG评级疑似致病等级的杂合变异 c.109delC。
该变异位于TBX4基因的2号外显子，呈杂合形态，性质为移码突变，导致蛋白从第37位氨基酸截断（图 1A、图2），进而导致蛋白功能丧失 [ACMG极强的致病证据（PVS1）]。
这是一个极其罕见变异，在1 000 genome 数据库、ExAC数据库、EVS 数据库均无记载[ACMG 中等致病证据（PM2）]。
患儿在其他肺动脉高压相关的基因上未发现可定级为疑似致病和致病等级的变异。
在明确患儿携带疑似致病变异TBX4 c.109delC后，对患儿父母的外周血 DNA 进行了Sanger 测序验证。
结果显示，患儿父母在TBX4 基因目标位置均为野生型（图1B、1C），进一步明确TBX4 基因型与肺动脉高压表型的共分离 [ACMG 中等致病证据（PM6）]。
综上，TBX4 c.109delC具备ACMG指南中PVS1、PM2、PM6 三项致病性证据，且TBX4基因突变直接导致肺动脉高压，判定该变异为致病变异。
由于父母外周血基因检测正常，患儿携带的TBX4截断突变很可能（95%~99%）是新生突变，有极小可能性（1%~5%）是父亲或母亲生殖细胞的嵌合突变。
为进一步明确腹中胎儿基因型，与患儿母亲所在城市的妇产医院联系，经羊水穿刺术获得胎儿细胞，进行Sanger测序。如图1D所示，胎儿在目标变异 c.109delC 处不存在变异，为正常野生型，发生肺动脉高压的风险极低（百万分之五左右）。
当患儿明确携带TBX4基因突变后，临床分型从“特发性”肺动脉高压转变为“遗传性”肺动脉高压。
此病例中患儿右心导管中进行急性肺血管扩张试验提示开始为阳性，后逐渐转变为阴性，临床表型与基因型一致。
为此逐渐停用了氨氯地平，改用双联肺动脉高压靶向药物治疗（安立生坦加量至 5 mg，每日1次联合他达拉非 5 mg，每日1次 ）。
由于携带此基因突变患者预后差，遂嘱咐其家长，患儿必须坚持长期用药，不能因病情稍有好转而停药，同时要长期密切随访，定期复诊，控制病情发展。
患儿的TBX4 突变为新生突变，非父母遗传，腹中胎儿亦不携带，彻底打消了患儿母亲对腹中胎儿连续发病的担忧。
此案例中患儿母亲到遗传门诊看病时已经妊娠3个月，此时给患儿和家庭成员做遗传检测时间紧、风险大。
为此，建议肺动脉高压患儿父母应尽早带患儿看遗传门诊，明确患儿基因突变后可利用试管婴儿技术阻断遗传性肺动脉高压在家庭的传递路径，确保下一个后代身体健康。
此外，儿童遗传性肺动脉高压中有10%~20%为新生突变， 须高度重视儿童和父母核心家系的联合检测，以真正明确突变的来源及基因型-表型的共分离关系。
来源：吴艳，潘慧，叶梦婷，等. 儿童肺动脉高压的遗传检测与咨询一例. 中国循环杂志, 2022,37: 1156-1158.DOI: 10.3969/j.issn. 1000-3614.2022.11.013.【扫描二维码获取全文】
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