[COMB 精彩演讲]李青教授：乳腺癌内分泌治疗进展

　　编者按：2016年8月19-21日，第三届乳腺癌个体化治疗大会于北京国际会议中心顺利召开，会上，中国医学科学院肿瘤医院李青教授作了“乳腺癌内分泌治疗进展”的精彩演讲，现将内容整理成文，以飨读者。

　　乳腺癌内分泌治疗是乳腺癌系统治疗的一部分，是乳腺癌的经典治疗手段，同时也是乳腺癌靶向治疗的开端。内分泌治疗已有100多年历史，从上世纪70年代发现雌激素受体后，就开始了针对雌激素受体的靶向治疗，尤其近几年来，随着对内分泌治疗研究的不断深入，出现了很多令人振奋的治疗结果，这些结果在改变着临床实践。

　　

分子分型带来治疗理念更新

　　乳腺癌的分子分型是基于基因芯片基础之上，在临床上应用免疫组化作为表述，利用免疫组化常见的生物学状况、HER2状况，将乳腺癌区分为不同的亚型。雌孕激素受体阳性的luminal型乳腺癌具有自身的特点， 较HER-2阳性及三阴性乳腺癌患者预后好，并且对内分泌治疗敏感。在分子分型的指导下，乳腺癌的治疗理念发生了改变，比如说在辅助治疗阶段，既往强调术后辅助化疗的应用，但在分子分型出现后发现术后辅助化疗对某些类型的乳腺癌（除外一些高危患者）来说是不需要的，单纯内分泌治疗就可以了，同时也规避了化疗的风险和不良反应。2015年CBCS指南是理性的回归，将复发风险评估系统和乳腺癌分子分型结合在一起，提出乳腺癌术后辅助全身治疗的选择应基于患者复发风险个体化评估、肿瘤病理分子分型及对不同治疗方案的反应性。

　　第二个治疗理念的改变是晚期乳腺癌一线治疗。既往对于晚期乳腺癌治疗首选化疗，化疗给患者带来极大的痛苦，而对于ER+/HER2-转移性乳腺癌应首选化疗还是内分泌治疗呢？现在对于这类患者的治疗理念也发生了改变，在欧美，60%~70%的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者首选一线内分泌治疗，无获益后再选择其他类型的治疗。来自欧洲的临床研究显示激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗PFS/OS获益均显著优于化疗。来自韩国与中国的调查数据显示对于伴有骨转移的激素受体阳性转移性乳腺癌患者，在中国28.8%选择内分泌治疗，中位OS达到61个月，可见对于luminal亚型晚期乳腺癌，内分泌治疗可以延长患者生存期，减少不良反应，保证患者的生活质量。因此，在各个指南中均推荐，除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或不确定肿瘤对内分泌治疗是否敏感，内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选。分子分型带来了乳腺癌内分泌治疗理念的改变--内分泌治疗优先原则，即条件允许的情况下应早期应用内分泌治疗，化疗和内分泌治疗均可能有效的情况下，优先使用内分泌治疗，在内分泌治疗进展的情况下，还可考虑二线及三线的内分泌治疗。

　　

早期辅助治疗时长的变化

　　5年的他莫昔芬治疗是乳腺癌内分泌治疗的标准，可以显著延长OS和PFS，但对于luminal类型的乳腺癌来说，有远期复发转移的风险，其中一个复发高峰出现在第2、3年，另外一个出现在第6、7年，为了规避复发风险，是否需要延长内分泌治疗时间？近年来有很多临床研究，比如大规模临床随机对照研究：ATLAS研究和aTTom研究，将他莫昔芬治疗延长至10年，结果发现，10年的他莫昔芬治疗相比于5年确实改善了乳腺癌的无复发生存和总生存，因此，指南中已将10年他莫昔芬作为术后辅助治疗的时长选择。此外， 10年他莫昔芬治疗中患者的依从性及不良反应也是值得关注的，延长他莫昔芬治疗时间增加了子宫内膜癌的发病率，但对比子宫内膜癌与PE死亡时间带来的绝对损失，患者的绝对获益是绝对损失的30倍。所以，在患者接受他莫昔芬治疗的过程中要密切关注子宫内膜情况、血栓情况及眼底的病变等，减少不良反应的发生，增加患者的依从性。

　　第二个延长内分泌治疗的策略是MA17临床研究提到的在5年他莫昔芬的基础上再应用5年AI，这样的治疗策略可以显著延长DFS，并且在亚组分型中提到，对于淋巴结阳性的乳腺癌来说获益更大。

　　第三种延长模式是今年ASCO会议上报道的MA.17R临床研究，在该研究中将10年的AI与5年的AI进行对比，中位随访时间6.3年，AI10年与5年的DFS分别为95%、91%，10年AI显著获益4%，具有统计学差异，且可以减少远处转移的风险及对侧乳腺癌的复发风险。但遗憾的是，AI10年与5年的OS分别为93%、94%，两组并无显著差异。应用AI10年出现的骨折风险及新发骨质疏松风险显著增高，因此，延长AI获益的同时也存在不良反应，临床医生应当权衡利弊选择合适的辅助内分泌治疗时间。

　　支持延长辅助内分泌治疗的因素有：诊断时复发风险较高，年轻的患者，不存在威胁生命的合并疾病，耐受性较好，患者选择，最后还要根据晚期复发的生物标记物进行判断。此外，对于乳腺癌晚期复发有多种评分方法，包括临床治疗评分、免疫组化评分、21基因分析等，高评分患者的远期复发风险较高。

　　

晚期耐药研究结果及应用

　　内分泌耐药分为原发耐药和获得耐药。临床中获得耐药常见，其发生机制包括生长因子受体通路活化、细胞周期蛋白激酶信号通路以及肿瘤微环境改变。针对获得耐药，可以运用的药物其中之一是PI3K/mTOR通路抑制剂，目前在这条通路上有两种抑制剂。一种是mTOR抑制剂依维莫司，BOLERO-2试验将绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌，既往非甾体类AI治疗后出现进展的患者分为两组，比较依西美坦与依维莫司联用以及单用依西美坦的效果，结果发现，依西美坦联用依维莫司可以提高PFS6个月。另外一种是PI3K抑制剂Buparlisib，BELLE-2研究对既往AI治疗后出现进展的患者分别进行Buparlisib与氟维司群联用，以及单用氟维司群，结果显示，应用Buparlisib及氟维司群组PFS获益较小，但两组差别不大。对于PI3K激活组，PFS的改善并无统计学差异，而对于ctDNA突变组，Buparlisib联用氟维司群可以显著延长PFS。

　　CDK4/6抑制剂是今年大家关注的焦点，细胞周期蛋白与雌激素受体通路在调节细胞分化和增殖上存在一定交联，并且乳腺癌患者细胞周期调节机制常出现异常，应用CDK4/6抑制剂可以对内分泌耐药的乳腺癌细胞进行G1期到S期的阻断，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。目前临床上已经出现的CDK4/6抑制剂是Palbociclib，PALOMA-3的临床试验将既往使用内分泌治疗复发或发生进展的HR阳性/HER2阴性晚期转移性乳腺癌分为氟维司群联合Palbociclib组和单用氟维司群组，结果显示，治疗组较对照组获得显著更优的PFS。今年的ASCO会议上报道了PALOMA-2临床试验，应用Palbociclib联合来曲唑对比单用来曲唑作为晚期乳腺癌的一线内分泌治疗方案，结果显示，试验组的中位PFS超过2年，这是一个非常轰动的结果，已被美国的FDA认定是一个突破性的进展，并有望改变今后的临床实践。

　　ESR1的突变是乳腺癌内分泌耐药的另一机制。约有20%~50%既往使用AI治疗的ER+晚期转移性乳腺癌患者会发生ESR1突变，突变的结果导致雌激素受体在无内分泌药物时自动激活从而引起肿瘤细胞的增殖。目前临床上应用的是氟维司群，在体外实验中，氟维司群可以抑制ESR1突变的ERα转录以达到抑制肿瘤的效果。另外，ESR1共调节因子结合抑制剂（ECBI）也是一种新药，在临床前试验中显示出良好的抗肿瘤效果。

　　

总结

　　分子分型带来治疗理念的更新，对于luminal型患者，无论术后辅助治疗还是晚期一线治疗，都应首先考虑内分泌治疗。早期辅助治疗用药时长发生变化，从既往的5年变为现在的10年，临床上可以选择他莫昔芬10年，也可以他莫昔芬5年序贯AI5年，或10年AI，重要的是要选择合适的、可使患者获益的策略。有关晚期乳腺癌耐药的研究结果及应用，有的药物疗效很好，有的药物疗效并不理想，所以，临床上迫切需要一些生物标记物的检测，如ESR1检测、ctDNA检测，可以帮助医生判断哪些患者可能从中获益，从而制定精准的内分泌治疗策略。

简介

　　李青 教授：中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师；中国协和医科大学硕士研究生导师；中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员；中国老年学会肿瘤专业委员会委员；中国女医师协会肿瘤专业委员会委员；北京中西医结合学会肿瘤专业委员会常委；北京乳腺病防治学会内科专业委员会常委；从事肿瘤内科专业30余年，擅长实体瘤化疗、生物靶向治疗及抗癌新药临床试验，专业重点为乳腺癌的内科治疗。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）