乳腺癌新辅助化疗后手术时机选择

范威，吴新红

湖北省肿瘤医院

　　乳腺癌的新辅助化疗及新辅助化疗后的手术时机一直是研究和争论的热点，但就乳腺癌新辅助化疗而言，其对患者预后影响的认识基本是一致的。几项大型随机临床研究表明，新辅助化疗和辅助化疗的患者在无病生存和总生存方面没有显著差异，其中规模最大的研究为NSABP-B18和B27研究【1,2】。目前最新公布的中位随访时间16年的研究结果，进一步证实了上述结论，但同时也证实了新辅助化疗组保乳率较术后辅助化疗组的疗效有显著差异，新辅助化疗可提高患者保乳手术率【3】。并且，通过新辅助化疗获得完全病理缓解的患者在无病生存和总生存的优势随时间的延长愈加明显。

　　后续研究者不断把重点关注在新辅助化疗方案的新的配伍上，如在蒽环类与紫杉类药物联合应用的基础上增加吉西他滨及卡培他滨，针对三阴性乳腺癌加入贝伐单抗及铂类药物，使用新的药物剂型的白蛋白紫杉醇，HER2阳性乳腺癌加入靶向药物等。这些方案在特定的人群中，取得了完全病理缓解率的提高，部分研究甚至获得了无病生存的延长。如何理解完全病理缓解率的提高并不改善总体患者的总生存，一种可能的解释是新辅助化疗仅把对化疗敏感的患者挑选了出来，而这部分患者通过辅助化疗同样也能获益。当然这与完全病理缓解的定义也有关系。CTNeoBC分析纳入了12项国际多中心临床研究的新辅助化疗患者，分析了不同完全病理缓解定义的预后价值。研究结果显示，根据对原发灶和淋巴结癌成分的不同定义，新辅助化疗后患者的完全病理缓解率在13.0%～22.0%。新辅助化疗后原发灶达到完全病理缓解的患者中，淋巴结阴性的患者相比淋巴结阳性的患者具有更好的无病生存（风险比：0.48，95%置信区间：0.43～0.54）和总生存（风险比：0.36，95%置信区间：0.31～0.42）【4】。

通讯作者：吴新红，[e-mail]

原文参见：临床外科杂志. 2019;27(3):183-186.

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　　一、新辅助化疗的疗效评估

　　这些新辅助化疗的方法，为后续的手术治疗奠定了良好的基础。而手术时机的选择是一个综合权衡的结果，既要考虑新辅助化疗的效果，还要考虑患者能否耐受化疗和手术带来的双重不良反应。不同的手术方式选择以及手术医师的技术水平同样会给手术时机带来影响。从字面意义上分析，手术时机可从两方面进行理解：一方面是在新辅助化疗的第几个周期进行手术；另一方面是新辅助化疗结束后多长时间进行手术。

　　其中，首要问题是对新辅助化疗效果的评估。接受新辅助化疗的患者治疗决策基于诊断时发现疾病的程度以及新辅助化疗后肿瘤残留的程度。中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南推荐新辅助化疗过程中应注意疗效评估，并建议每两周期评估1次，包括乳房和腋窝的评估【5】。

　　尽管钼靶对肿瘤病灶的微小钙化显示清晰，但Keune等【6】发现，钼靶评估的新辅助化疗后残留病灶范围与组织病理学相关性低，仅为31.7%，且不能很好评估化疗后纤维化部分。Li等【7】研究表明，钙化点在新辅助化疗前后外观没有改变。临床实践中一般不用钼靶评估新辅助化疗疗效。

　　彩超由于其经济便捷等优势，在临床上得到广泛应用。Keune等【6】研究证实，超声能正确预测91.3%患者的残余肿瘤大小。在超声检测腋窝并发现可疑阳性淋巴结时，应对形态异常淋巴结进行活检，不仅可以明确临床分期，而且可以加强后续观察。Mayo诊所先前一项研究评估了新辅助化疗术后腋窝影像学的作用，并描述了治疗反应的影像学特征以及影像学反应与手术病理的相关性。新辅助化疗后意义不明确的非典型病变的敏感性、特异性、阴性预测值和阳性预测值分别为69.8%、58.1%、56.8%和71.0%【8】。

　　磁共振成像是评估新辅助化疗反应的一种有价值的工具，近年来其使用有所增加。尽管有研究显示，磁共振成像可能过高或过低评估肿瘤大小，进而影响手术方式【9】。但迄今为止的研究表明，它比其他成像方式具有更高的准确率。Liu等【10】研究表明，磁共振成像评价新辅助化疗疗效的灵敏度、特异性及准确率分别为90.5%、100和91.3%。另外，使用多参数成像技术可以评估病灶的血流动力学和细胞学变化，从而使磁共振成像对新辅助化疗的疗效早期评估成为可能。Yuan等【11】在2010年发表了一篇Meta分析来确定磁共振成像预测新辅助化疗后乳腺癌患者病理完全缓解的能力，其综合敏感性和特异性分别为63.0%和91.0%。Marinovich等【12】随后进行的荟萃分析显示，磁共振成像鉴别残余恶性肿瘤与完全病理缓解的能力在曲线下总面积为0.88。

　　二、新辅助化疗在3～4个周期后进行手术

　　在NSABP-B18研究中，751例患者接受术前多柔比星＋环磷酰胺方案新辅助化疗，742例患者接受术后多柔比星＋环磷酰胺方案辅助化疗【1】。目前最新公布的数据显示，新辅助化疗与辅助化疗的无病生存和总生存比较差异有统计学意义，辅助化疗组的乳房切除率较新辅助化疗组高出12.0%，新辅助化疗组保乳率较术后辅助化疗组比较差异有统计学意义【3】。

　　美国国家癌症研究所Bethesda研究纳入了53例患者（新辅助化疗26例，术后辅助化疗27例），两组的无病生存和总生存比较差异有统计学意义【13】。欧洲癌症研究与治疗组织（E0RTC）10902临床研究结果也得出了类似的结论，在该临床研究中，348例和350例乳腺癌患者分别接受了术后或是术前4个疗程氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺的化疗。随访结果显示，辅助化疗组的10年总生存率为66%，新辅助化疗组为64%，两组在长期生存上未显示明显差异。此外，辅助化疗组和新辅助化疗组的术后10年无病生存率分别为50%和48%，差异也无统计学意义【14】。

　　三、延长化疗周期后行手术治疗

　　NSABP-B27研究共纳入2411例患者，随机分成3组。A组：多柔比星＋环磷酰胺方案化疗4周期后进行手术；B组：多柔比星＋环磷酰胺→多西他赛方案化疗8周期后进行手术。C组：多柔比星＋环磷酰胺方案化疗4个周期，手术后再行4个周期多西他赛辅助化疗。随访68.8个月结果显示，与A组相比，B、C两组的总生存及无病生存均未见明显提高，A、B、C三组的总生存分别为81.0%、83.0%和81.0%；无病生存分别为67.0%、72.0%和70.0%。但与A组相比，B组的无复发生存率显示优势（69.0%比74.0%，P=0.03），而C组无复发生存未显示优势。将两个含多西他赛治疗组的数据合并分析发现，含多西他赛方案有增加无复发生存的趋势（72.0%和69.0%，P=0.06）。该研究结果还提示，经新辅助化疗获得完全病理缓解的患者，其复发及转移风险较未经新辅助化疗患者下降55.0%（无病生存风险比：0.45，P<0.01），死亡风险下降67%（总生存风险比：0.33，P<0.01）【2】。

　　ABCSG-14研究对比了表柔比星＋多西他赛3周期或6周期的乳腺癌新辅助化疗疗效，表柔比星＋多西他赛×6组比表柔比星＋多西他赛×3组有更高的完全病理缓解（18.6%和7.7%，P=0.0045）、腋窝淋巴结阴性比例（56.6%和42.8%，P=0.02）以及保乳率提高的趋势（75.9%和66.9%，P=0.10）【15】。

　　欧洲可手术乳腺癌协作研究ECTOItaly研究共纳入1355例可手术乳腺癌患者，随机分为三组：A组，手术→多柔比星×4→环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋氟尿嘧啶×4；B组，手术→多柔比星＋紫杉醇×4→环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋氟尿嘧啶×4；C组，多柔比星＋紫杉醇×4→环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋氟尿嘧啶×4→手术。结果显示，术前给予紫杉醇、多柔比星、环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋氟尿嘧啶化疗与术后给予相同方案相比，无复发生存无显著差异（风险比：1.21，P=0.18）【16】。

　　因此，虽然在不同周期数选择手术，最终的结果可能是一致的。但也有研究显示，延长新辅助化疗周期可能会提高患者无病生存。在根据疗效指导新辅助化疗的GeparTrio研究中2个疗程多西他赛＋多柔比星＋环磷酰胺新辅助治疗后超声评估病灶的变化，根据是否临床缓解（完全缓解或者部分缓解）分为两组，每组中继续完成4周期多西他赛＋多柔比星＋环磷酰胺化疗，完全缓解组再给予2周期多西他赛＋多柔比星＋环磷酰胺化疗，部分缓解组更改为4周期长春瑞滨＋卡培他滨联合化疗，然后手术。结果发现，两组中更改方案或者增加化疗均不改善完全病理缓解率和保乳率，但是长期随访发现多西他赛＋多柔比星＋环磷酰胺×8的患者无病生存显著延长（风险比：0.78，95%置信区间：0.62～0.97，P=0.026）【17】。

　　近期乳腺癌研究者协作组（EBCTCG）发表了早期乳腺癌术前新辅助化疗与术后辅助化疗相关十项随机研究长期结局的个体患者数据协作荟萃分析，该研究纳入2005年之前开始的10项早期乳腺癌随机研究，共纳入4756例患者，结果显示，在保乳和局部复发方面新辅助化疗组高于辅助组（64.8%和49.0%，P<0.01；21.4%和15.9%，P<0.01）。但远处转移和乳腺癌相关死亡方面，两者无差异（38.2%和38.0%，P=0.66；34.4%和33.7%，P=0.31）。但该研究所有患者均未接受靶向治疗，缺乏具体完整的放疗、淋巴结状态、腋窝手术数据【18】。

　　四、新辅助化疗完成后手术时机的选择

　　目前，新辅助化疗完成与乳腺手术之间的时间间隔尚无明确的推荐。大型随机临床研究和来自单个机构的评估新辅助化疗在乳腺癌中作用的研究报告并没有说明从治疗到手术的间隔时间与患者预后之间的关系。最近发表的一项研究关注的是初次诊断后手术的时间。Bleicher等【19】使用癌症监测流行病学最终结果（SEER）数据库和国家癌症数据库（NCDB）进行了两项独立的基于人群的研究。结果表明，从诊断到手术的较长时间延迟与较低的总体生存率和疾病相关生存率有关。该数据表明，治疗的及时性（包括手术开始和全身治疗）会影响患者的预后。因此可以推断，新辅助化疗治疗的患者手术延迟时间过长可能会影响患者的预后，尤其是那些具有高风险肿瘤生物学的患者和那些没有达到完全病理缓解的患者。

　　Sanford等【20】最近发表的一项研究首次评估了从完成新辅助化疗到手术的时间间隔与生存结果之间的关系。该队列研究证实，新辅助化疗后间隔8周以上进行手术的乳腺癌患者5年总生存和5年无复发生存更差。该研究纳入1995年6月至2007年4月共1101例接受以蒽环类药物或紫杉类药物为基础的新辅助化疗的Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者，其中新辅助化疗后间隔4周以下进行手术（手术时间<4周）的患者335例（30.4%），手术时间4～6周的患者524例（47.6%），手术时间>6周的患者242例（22.0%）。平均随访94个月，结果发现，手术时间<4周的患者可能更易进展或肿瘤变大。手术时间<4周、手术时间4～6周、手术时间>6周的患者5年总生存分别为79%、87%和81%，差异有统计学意义。三组患者的5年无复发生存、5年无局部复发生存无差异。多变量分析显示，与手术时间<4周的患者相比，手术时间4～6周的患者和手术时间>6周的患者总生存、无复发生存和无局部复发生存无差异。敏感性分析指出，与手术时间0～8周的患者相比，手术时间>8周的患者其总生存和无复发生存更差。该研究结果提示，虽然手术时间>8周的患者总生存可能更差，但手术时间<4周、手术时间4～6周、手术时间>6周的乳腺癌患者其总生存、无局部复发生存和无复发生存无太大差别。

　　意大利摩德纳大学医院在《欧洲肿瘤外科杂志》发表了关于乳腺癌新辅助化疗后手术时机对预后影响的研究结果【21】。该研究共纳入319例患者，根据评估手术时间，接受新辅助全身治疗的乳腺癌患者随机分为两组：A组≤21天、B组>21天。A组61例，B组258例，中位手术时间为34天。根据手术时间和已知的预后因素评估和比较总生存和无复发生存。研究并未发现手术时间与临床分期、核分级、化疗方案、手术方式之间的关系。与A组相比，B组的总生存及无复发生存更差，风险比分别为3.1（95%置信区间：1.1～8.6，P=0.03）和3.1（95%置信区间：1.3～7.1，P=0.008）。多因素分析进一步证实，手术时间是总生存和无复发生存的独立预后因素。即使在达到完全病理缓解的患者亚群，手术时间仍是总生存（P=0.03）和无复发生存（P=0.01）的独立预后因素。该研究认为，新辅助全身治疗后的手术时间会影响患者的生存预后，新辅助结束后的21天内接受手术的患者从之前的治疗中获益最大，这一优势是一致的，并随时间推移而保持。

　　五、新辅助化疗实施的过程

　　对于新辅助化疗的疗程，目前还有许多争议，一部分学者认为新辅助化疗需要4～6个疗程，甚至更长，才能达到目的。而另一些学者认为，新辅助化疗的疗程应根据治疗的目的设定，即达到降期手术的标准时即可停止新辅助化疗。对于这个问题，应首先明确乳腺癌治疗的目的应该是提高生存率和改善生活质量。事实上，对分级较好、淋巴结阴性、雌激素受体阳性、孕激素受体阳性等低风险患者而言，术后化疗并非必要，而术前化疗更应被视为治疗的过度。同时，对于化疗不敏感的患者，存在着化疗后肿瘤进展，贻误手术时机等潜在风险。据文献报道，约10.0%～35.0%的乳腺癌患者对新辅助化疗不敏感，甚至5.0%的患者在新辅助化疗中可能出现肿瘤进展【22】。对于这些患者而言，新辅助化疗未能增加疗效，反而带来化疗不良反应和其他局部治疗的延迟。

　　其重点就是对原发病灶的评估，若肿瘤在新辅助化疗过程中持续缩小，新辅助化疗可适当延长疗程，甚至在手术前完成全部化疗。若一旦肿瘤病变稳定，且已满足手术需求，就要考虑停止新辅助化疗。不必要的延长疗程，可能导致一部分开始对化疗敏感的肿瘤细胞出现继发耐药，使本来已经缩小的肿瘤再次长大，甚至失去手术机会。因此，乳腺癌新辅助化疗后手术时机的选择更倾向于在既定新辅助化疗实施过程中，决定行手术治疗的时间间隔。这与中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南中的推荐是一致的【23】，即按照疗效评估标准进行评估，治疗有效者应于术前按照既定方案及周期完成新辅助化疗，并及时讨论进行手术治疗的时机和合理的手术治疗方式。使用初选新辅助化疗方案肿瘤未缓解时应及时调整治疗方案和治疗周期，仍疗效欠佳者应考虑手术治疗。

　　尽管新辅助化疗后手术时机的选择目前没有定论，在决定手术时机时需要考虑几个因素，包括患者手术方式的选择、化疗方案和给药剂量、最后一次化疗的时间以及新辅助化疗期间注意到的并发症。化疗期间的并发症是延长手术间隔的关键因素，这些并发症可能包括化疗后骨髓抑制，肝肾功能损伤等。此外，若辅助化疗方案可能包括HER2靶向治疗，如曲妥珠单抗，心脏功能监测是有必要的。若在手术前发现患者左心室射血分数从基线下降16.0%或更多，或从基线下降10.0%～15.0%，低于正常下限。在这种情况下，手术时间可能需要后延，其目的是为了术后的恢复，并降低手术并发症的潜在风险。

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