颅脑创伤的临床试验选择怎样的预后指标

【Ref: Alali AS，et al. J Neurotrauma. 2015 Apr15;32(8):581-9. doi: 10.1089/neu.2014.3495. Epub 2015 Feb 9.】

颅脑创伤（TBI）是人类致死、致残的重要原因。然而，临床上还没有救治TBI患者的特效方法。因此，医学界致力于寻求新的方法应对这一对健康的威胁。临床随机对照研究（RCT）结果是评价疗效的金标准，选择合理的预后指标是研究设计的关键因素。合理的指标要求I类和II类错误最小、能全面体现干预措施的重要临床效果、良好的可操作性和对利益相关各方均具有显著意义。

GOSE是目前临床试验中最常用的预后指标，通常使用二分法把GOSE分为预后良好（GOSE 5-8）和预后不佳（GOSE 1-4）两部分。但它不能反映TBI后许多功能的变化，尤其是认知功能，因此作为单一的TBI临床试验预后指标存在不少欠缺。目前，一类包含功能和认知的复合量表已用于临床试验，可以较精准地反映TBI患者的预后。然而，GOSE和复合量表对于减少I类和II类错误的效力尚未经过系统的评估。加拿大多伦多大学健康策略研究所的Aziz S. Alali等开展一项比较这两种预后指标的统计学特性研究。结果发表在2015年4月《Journal of Neurotrauma》上。

研究以一项已经完成的Ⅲ期临床试验的患者信息为原始数据。共纳入499例于1998年8月至2004年10月在美国一家I级创伤中心收治的14岁以上（平均34岁）的中重型TBI患者，随机分入治疗组和对照组。治疗组在伤后8小时内接受硫酸镁治疗，维持5天。对照组使用安慰剂。主要终点为死亡率、癫痫发作以及神经功能和神经心理学的混合指标改变。最终结果显示两组无差异。

从499例中筛选出331例（66%）具有完整数据的患者。使用拔靴法（Bootstrapping）把样本扩充50倍至16550例。然后将多种预后指标的疗效分别提高10%、7.5%和5%。在模拟疗效提高的三组中，每组各选出400例患者，使用拔靴法扩充50倍至10000例，产生各组的临床试验“模拟”数据（图1）。

图1. 研究设计流程。

采用GOSE和4种复合量表（GOSE、Digit Symbol、Selective Reminding Test Sum of Recall、Trail Making Test B）作为预后评估指标。统计学分析时，根据无效假设被拒绝时患者的比例评估预后指标的特性。对GOSE进行分析时，除了采用二分法判断预后，还采用了2种额外的预后判断方法。第一种为“滑动GOSE分类法”，即结合IMPACT的预期转归情况对患者的预后进行三分类和十分类；第二种为“回归-校正法”，即采用回归分析法计算校正后的三种GOSE预后分类（表1）（表2）。

表1. 基于IMPACT模型的滑动GOSE三分类。

表2. 基于IMPACT的滑动GOSE十分类法。

分析显示，所有指标的I类错误均在合理范围（≤5%）内。基于IMPACT模型基线预后的滑动GOSE分类法和回归-校正分析法均能显著提升相关性分析的效力。而采用多因素比例风险回归模型计算GOSE或采用基线校正回归分析4种复合量表，具有最高的统计学效力。固定的GOSE二分法无论校正与否，统计学效力均最低（表3）。

表3. 不同预后指标的统计学效力总结。

该研究的一个局限性在于假设所有指标的临床疗效相同，实际上临床疗效并非相同。但该研究结果还是显示根据基线预后状态进行预后分类是TBI临床试验统计学效力最高的方法。未来的临床试验预后标准的选择应该根据统计学效力、临床干预对脑功能的影响以及数据获取的可行性等方面来决定。

（复旦大学附属华山医院月浓星曦编译，《神外资讯》编辑部主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授审校）