2017 年 4 月 14 日，来自德国科堡医院肾内科专家、前 ERA-EDTA 主席、2016 版 KDIGO Guideline Update on CKD-MBD 主席 Markus Ketteler 教授受邀来到中国参加在上海举行的 KDIGO-UPDATE 国际研讨会暨 SHPT 治疗进展交流会，为中国专家介绍 KDIGO（CKD-MBD）2016 年指南的更新。会前和上海华山医院肾内科主任郝传明教授就 CKD-MBD 的相关问题进行了充分的交流讨论。
2016 KDIGO（CKD-MBD）指南更新要点
1、在新版本中更加关注正钙平衡，以及 CKD-MBD 治疗期间钙的潜在危害；2、CKD 不同阶段治疗的区别，新指南中区分了早期阶段与晚期阶段的矿物质管理方法，比如，现在一些研究已经提供证据表明，对于继发性甲状旁腺功能亢进的患者，过早使用活性维生素 D 及其类似物可能不会达到预期的治疗效果，还有透析患者的高磷血症治疗策略也有相应的区别；3、PTH、磷、钙需要综合考虑；4、骨密度测量对于 CKD 患者的获益。
新版指南中血钙的推荐
对于成人 CKD3a-5D 期患者，新指南强调了避免高钙血症。在旧指南中，建议将血钙控制在正常范围之内，而新版本指南中强调的是避免高钙血症，允许轻度的无临床症状的低钙血症。原因是基于一项透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的 EVOLVE 研究结果。研究发现，由于拟钙剂治疗引起的无症状的低钙血症，通常不需要采取临床治疗。如果根据 2009 版指南，应该对低血钙的患者治疗，使血钙回到正常水平，但是在这种情况下给予活性维生素 D 或类似物治疗可能对患者造成伤害，导致较为严重的正钙平衡。所以我们应该个体化治疗，是不使用拟钙剂而导致有害的或有症状的高钙血症，还是使用拟钙剂，虽然可能导致可以耐受的低钙血症。
CKD 患者需综合考虑钙、磷、PTH 水平
对于透析前期的 CKD 患者出现的血钙异常，治疗比较困难。Ketteler 教授建议根据 PTH 的情况进行选择。如果患者血钙水平很低，但是 PTH 上升或已经升到很高水平，可能需要补钙，甚至还要给予一定的活性维生素 D。但如果患者 PTH 水平轻度升高，这可能是很重要的适应性反应，此时如是轻度的低血钙，则不用太关注。所以要综合考虑多种生化指标之间的相互作用，这也是新版指南更新的一个要点。新版本指南中提出，要随时关注 PTH、钙和磷的水平，综合考虑。如果改变了一个生化指标的水平，可能另两个也会随之改变。比如血磷降低了，那么 PTH 可能也会降低。另一方面，如果钙水平过低，那 PTH 可能会升高。从 Geoffrey Block 在 2013 年发表的一项研究中可以发现，当磷或钙不达标时，高 PTH 是透析患者死亡风险的重要的预测指标。
CKD 患者血磷的控制
Ketteler 教授也谈到了新指南对于血磷控制的观点。以磷结合剂为例，对于血磷水平正常范围的患者，没有数据证明该治疗的获益。从 Block 和其同事在 2012 年发表的研究中发现，对于透析前的患者，如果在患病早期就给予干预，比如磷结合剂，可能会增加患者冠状动脉和主动脉钙化的风险。即使这些制剂可以降低患者的血磷水平, 但是该期的患者更易导致钙负荷。所以，对于还没有进行透析治疗的 CKD 患者，如果他们出现高磷血症，虽然降磷治疗是必要的，但要限制使用钙补充剂和含钙的磷结合剂。同时，Ketteler 强调了血磷管理应该从之前的「磷结合剂」的概念扩展到「降磷治疗」更为广泛的概念，这包括充分的透析以及限磷饮食以及食品添加剂和药物性的高磷危害，同样含磷量的食物，人对动物来源的磷吸收率要高于植物来源，这也是此次指南更新值得关注之处。
EVOLVE 研究的解读和意义
访谈中 Ketteler 教授多次谈及了 EVOLVE 研究。该研究是评估西那卡塞对血液透析的继发性甲状旁腺功能亢进患者心血管事件的减少作用，并发表于新英格兰杂志上。有趣的是，虽然该研究终点无显著性差异，但是自 2012 年发表后到 2015 年，发表了很多有影响力的分析文章，均认可西那卡塞的临床获益。为此，2015 年 KDIGO 工作组集中讨论了 EVOLVE 实验。Ketteler 也从实验设计和结果进行了如下的阐述。
由于一共纳入了 4000 个患者，且参加国家很多（包括欧美、拉丁美洲、俄罗斯以及澳洲）很难达到年龄的平衡，导致实验组和安慰机组基线年龄的偏差，Ketteler 教授认为，如果能在研究初期或开始之前就控制好年龄，那么肯定能得阳性的结果。另外研究存在另一个难点在于当时西那卡塞已经进入市场了，导致安慰剂组中有 20% 以上的患者在实际生活中使用西那卡塞，同时有 20% 的患者从西那卡塞组中脱落。因此，两组实际上是有一些交叉影响的。考虑这些，进行了事先设定的滞后删失分析，通过滞后删失分析，肯定了西那卡塞可以显著降低患者心血管事件和死亡风险，同时能够降低严重的 SHPT 并发症---钙化防御。
同时，EVOLVE 试验还是非常明确的证明了西那卡塞的安全性，这可能是这项试验最重要的结果之一。目前类似的实验并不多，比如骨化三醇和活性维生素 D 类似物，他们会引起正钙平衡。
小结
要确定哪一种药物是继发性甲状旁腺功能亢进的一线治疗药物，必须同时观察血清钙和血清磷水平。因为对于那些血磷水平控制不当伴钙水平正常、较高或过高的患者，西那卡塞肯定是首选药物，也就是一线药物。但如果患者的钙水平低，而血磷控制得很好，那么骨化三醇和维生素 D 类似物也可以作为一线药物，当然也可以联合使用这些药物。联合使用是非常有效的，甚至可以对各自的不良反应有中和效果。
通过 Ketteler 教授的访谈了解到了非常重要的学术观点。首先我们应该注意患者的钙水平，特别是正钙平衡。另外我们应该综合性地参考患者 PTH、磷、钙水平，以决定如何管理患者。更为重要的是由于西那卡塞不仅能同时降低患者的 PTH\磷\钙\FGF23 水平，并且对透析患者心血管事件、骨折、钙化防御等都有获益，这使得 SHPT 管理从之前关注生化指标的变化到现在更加关注患者硬终点事件和安全性。
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