编者按：当前我国2型糖尿病治疗存在起始胰岛素时机较晚、患者空腹及餐后血糖较高、血糖达标较差的现状。胰岛素治疗是改善2型糖尿病（T2DM）血糖控制、延缓β细胞功能衰竭的根本手段之一。当前我国胰岛素治疗还存在哪些挑战？优选的胰岛素治疗策略是什么？在近日召开的2019中国医师协会内分泌代谢科医师分会年会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆教授和北郭立新教授分别从不同维度解读了适合中国人群的胰岛素优选治疗策略。本文将撷其精要，与读者分享！
从血糖“三重奏”看德谷胰岛素多维度优化血糖管理
上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆教授从当前血糖管理“三重奏”解读了德谷胰岛素多维度优化血糖管理的特点，内容丰富精彩。
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血糖控制的演变，从HbA1c到“三重奏”
当前，临床上已有多个指标可以反映不同时间跨度的血糖控制状况，提供不同的糖代谢相关信息。HbA1c作为评估血糖控制的“金标准”整合了空腹、餐前及餐后的血糖水平，反映了血糖水平与并发症发展间可量化的联系，却无法精确反映血糖波动状况[1]。持续葡萄糖监测技术（CGM）可提供连续、全面、可靠的全天血糖信息，了解血糖波动的趋势，发现不易被传统监测方法所探测的隐匿性高血糖和低血糖，使得血糖控制的精确度量成为可能[2]。衡量血糖控制的维度也逐渐从HbA1c过渡到HbA1c、血糖变异性、低血糖的“三重奏”，全面反映血糖控制效果[3]。（图2）
图2：血糖控制维度：从HbA1c到“三重奏”
目前血糖变异性已成为一个评价血糖控制的新指标，体现了血糖波动情况。血糖变异性跨越日内、日间，并持续存在。日内血糖变异性越高，低血糖发生率越高；日间血糖变异性越高，严重低血糖、主要心血管不良事件（MACE）及全因死亡发生率越高[4]。多项研究表明严重低血糖与多种不良临床结局显著相关，与MACE、心血管死亡和全因死亡相关。基于中国人群的研究显示HbA1c变异性与糖尿病患者全因死亡风险相关[5]。综合HbA1c、血糖变异性、低血糖这三项指标可全面反映患者的血糖控制，制定个体化的血糖管理策略。
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德谷胰岛素多维度优化血糖管理
德谷胰岛素是近年来涌现的新型基础胰岛素类似物，其独特的药物设计使作用时间大大延长，半衰期可达到甘精胰岛素的两倍；注射2~3天即可到达临床稳态并持续发挥平稳的药效（图3）；降糖效果更稳定，稳态下血糖日间变异性是甘精胰岛素的1/4[6]（图4）。临床研究结果显示在新起始应用胰岛素治疗的T2DM患者，德谷胰岛素日间变异性更低，血糖变异性可降低31%[7]；既往采用基础-餐时胰岛素治疗血糖变异性高的人群转换为德谷胰岛素后，血糖变异性也可明显降低。真实世界EU-TREAT研究显示由其他基础胰岛素转换为德谷胰岛素后，FPG进一步降低1.5mmol/L，HbA1c进一步降低0.5%[8]；TRUST研究也显示德谷胰岛素可显著降低HbA1c和FPG，改善血糖管理[9]。
图3：德谷胰岛素达临床稳态后，药效平稳
图4：德谷胰岛素降糖疗效的日间变异性为甘精胰岛素的1/4
综合多项RCT和真实世界研究结果，德谷胰岛素相比其他基础胰岛素在总体低血糖、夜间低血糖、严重低血糖方面发生风险更低[10-13]。因此，德谷胰岛素可以从多维度优化糖尿病患者的血糖管理。
双相赋能 多重获益
北郭立新教授围绕中国T2DM的胰岛素起始治疗策略展开，从病理生理基础、治疗现状和临床获益3个角度分别进行了解读。
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双相胰岛素补充，保护β细胞功能
近些年关于β细胞的相关研究屡获国际学术大奖，不断给予糖尿病治疗决策新的启示。最新观点认为β细胞发生去分化，丧失原有分泌功能是导致其功能障碍的主要原因。
临床研究已证实在糖尿病早期阶段，我国糖尿病人群早相胰岛素分泌已严重不足，早相胰岛素分泌缺失与餐后高血糖密切相关[14-15]。基础研究证实，第一时相胰岛素分泌与快速释放池（RRP）中胰岛素囊泡数量呈正相关，当RRP胰岛素囊泡耗尽时，储备池（RP）中胰岛素囊泡必须经过囊泡修饰和向质膜转移才能转换，限制了胰岛素分泌速度[16-17]。单独使用基础胰岛素可一定程度改善β细胞胰岛素分泌受损情况，但不能完全为早相胰岛素分泌赋能。双时相预混胰岛素可同时补充基础和餐时胰岛素，更好地模拟早相分泌，符合生理性胰岛素分泌特点，更适宜中国人群。（图1）
图1：双时相预混胰岛素同时补充基础和餐时胰岛素，更好地模拟早相分泌
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起始预混胰岛素，更好实现血糖管理三重达标
当前，中国T2DM患者一般在起始胰岛素治疗时，平均病程已有6~8年，HbA1c已达8%~9%，即具有病程较长、空腹及餐后血糖同时升高、血糖达标较差的特点。起始预混胰岛素类似物可以同时补充基础和餐时胰岛素，保护β细胞功能，实现空腹血糖、餐后血糖和HbA1c三重达标；同时，不增加低血糖风险，调整灵活，易于患者长期维持治疗，是适合中国人群的“双相赋能”方案。2017年CDS T2DM防治指南推荐更加积极的胰岛素起始治疗策略。当一种口服药疗效不佳后，需要胰岛素起始的时候可以选择预混胰岛素类似物日2次注射进行治疗[18]。
因此，研究数据显示，预混胰岛素是目前我国T2DM人群中最常用的起始治疗胰岛素，约占总体胰岛素比例约70%[19]。真实世界CREDIT研究显示起始预混胰岛素更有利于长期维持治疗，在4年的随访中，几乎所有起始应用预混胰岛素治疗患者仍在坚持原方案治疗[20]。同时，起始预混胰岛素类似物方案调整十分灵活，在逐渐增加注射次数提高血糖达标率时，低血糖风险并未增加[21]。
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起始预混胰岛素应适时选择并合理应用
“双相赋能”的预混胰岛素起始方案能够为患者带来短期和长期的多重获益。多项临床研究结果均显示，起始门冬胰岛素30BID/QD在口服降糖药物（OADs）失效的T2DM治疗具有良好的有效性和安全性[22-26]。荟萃分析结果显示，起始预混胰岛素较基础胰岛素HbA1c降幅更优且不增加重度低血糖风险[27]。多项中国真实世界证据显示门冬胰岛素30显著提高患者生活质量和治疗满意度[28-29]；药物经济学研究显示，门冬胰岛素30 BID治疗后患者的并发症累积发生率降低[30]。
如何在临床中更好地应用预混胰岛素类似物治疗，临床医师应适时选择并合理应用。
起始治疗时机：
两种及以上口服药控制不达标
HbA1c>8.5 %，或者餐后血糖增幅>3mmol/L时，可起始预混胰岛素方案BID进行治疗；
合理应用原则：
联合口服药应用规范
预混胰岛素类似物BID可联合二甲双胍和/或α糖苷酶抑制剂和/或噻唑烷二酮类，但不宜联合胰岛素促泌剂；
预混胰岛素类似物QD可联合二甲双胍和/或α糖苷酶抑制剂和/或噻唑烷二酮类和/或磺脲类和/或非磺脲类胰岛素促泌剂。
单次/多次剂量调整及分配方法
QD注射主要依据早餐前血糖进行调整，BID/TID注射依据空腹或餐前血糖进行调整；
从QD转换为BID时，将日剂量等分在早餐前和晚餐前给药，
即早餐前 : 晚餐前 = 1 : 1；
从BID转换为TID时，将早餐前剂量分到早餐前和午餐前，
即早餐前 : 午餐前 : 晚餐前 = 1 : 1 : 2。
总结
当前糖尿病的治疗需基于恢复β细胞的分化，双时相预混胰岛素类似物作为中国人群的起始治疗，可为T2DM治疗有效赋能，安全保障疾病长程管理。在疾病长程管理中，血糖控制已从HbA1c过渡到HbA1c、血糖变异性、低血糖的“三重奏”，德谷胰岛素可以从多维度优化糖尿病管理，推动胰岛素治疗不断进步。
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